I BỆNH NHIỄM TRÙNG

TURKISH

MIỄN DỊCH - CHƯƠNG TÁM

MIỄN DỊCH CHỐNG KHỐI U

Abdul Ghaffar, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Biên dịch: Nguyễn Văn Đô, MD., PhD.,
Bộ môn Sinh lý bệnh-Miễn dịch,
Trường Đại học Y Hà Nội,
Hà Nội, Việt Nam 

FRANCAIS

Let us know what you think
FEEDBACK

SEARCH

MỤC TIÊU GIẢNG DẠY

Biết được bằng chứng về đáp ứng miễn dịch chống lại khối u

Biết được sự thay đổi các đặc điểm của tế bào do bệnh ác tính

Biết được các thành phần của cơ thể chủ tác động đến sự tiến triển của khối u

Biết được các thành phần tế bào khối u bảo vệ nó thoát khỏi hệ thống miễn dịch

Hiểu được cơ sở lý luận của liệu pháp miễn dịch khối u và biết các phương pháp tiếp cận

Sự tăng sinh của các tế bào bình thường được điều hòa một cách chặt chẽ. Tuy nhiên, những tế bào như vậy khi tiếp xúc với chất hóa học gây ung thư, chiếu xạ và một số loại virut nhất định có thể bị đột biến dẫn đến biến đổi thành các tế bào có khả năng phát triển không kiểm soát, tạo ra khối u hoặc ung thư.

Một khối u có thể là:

Lành tính, nếu nó không có khả năng phát triển vô hạn và cơ thể chủ vẫn tồn tại.

Ác tính, nếu khối u tiếp tục phát triển vô hạn và lan rộng (di căn), cuối cùng giết chết cơ thể chủ. Sự phát triển không kiểm soát này có thể là do sự tăng hoạt động của các gen sinh ung thư (gen gây ung thư) và / hoặc giảm sự hoạt động của gen ức chế khối u (thường ức chế sự phát triển của khối u bằng cách gây chết tế bào).

BẰNG CHỨNG CỦA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG KHỐI U

Có nhiều bằng chứng cho thấy khối u có thể tạo ra đáp ứng miễn dịch. Chúng bao gồm:

• Những khối u có thâm nhiễm tế bào đơn nhân nặng có tiên lượng tốt hơn những khối u không có chúng.
   

• Một số khối u tự phát thoái triển (ví dụ: u hắc tố, u nguyên bào thần kinh), cho thấy có đáp ứng miễn dịch.
   

• Một số khối u di căn thoái lui sau khi cắt bỏ khối u nguyên phát, làm giảm tải khối u, giúp cho hệ thống miễn dịch tiêu diệt khối u còn sót lại.
   

• Mặc dù hóa trị liệu đã tiêu diệt một số lượng lớn các tế bào khối u, nhưng một số ít tế bào khối u né tránh tác dụng của thuốc có thể phát triển nhanh hơn và giết chết cơ thể chủ. Tuy nhiên, hệ thống miễn dịch có thể tấn công một số ít tế bào khối u mà hóa trị liệu chưa tiêu diệt được.
   

• Có sự gia tăng tỷ lệ mắc các khối u ác tính ở những bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch như bệnh nhân AIDS dễ bị sarcoma Kaposi và bệnh nhân ghép dễ bị ung thư hạch lympho do nhạy cảm với virut Epstein-Barr (EBV).
   

• Các kháng thể đặc hiệu với khối u và tế bào lympho T (được phát hiện trong các xét nghiệm đáp ứng gây tăng sinh và độc tế bào) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân có khối u.
   

• Người già và trẻ em có tỷ lệ mắc các khối u ngày càng tăng. Những thành viên này trong quần thể thường có hệ thống miễn dịch bị suy giảm.
   

• Cơ thể chủ có thể được gây miễn dịch đặc hiệu chống lại các loại khối u khác nhau chứng tỏ kháng nguyên khối u có thể tạo ra đáp ứng miễn dịch.

KHÁNG NGUYÊN LIÊN QUAN ĐẾN KHỐI U

Để hệ thống miễn dịch đáp ứng chống lại khối u, khối u phải có kháng nguyên được nhận biết là ngoại lai. Một số thay đổi trong biểu hiện gen xảy ra trong tế bào trong quá trình hình thành khối u. Sự hình thành khối u có thể dẫn đến sự biểu hiện của các kháng nguyên mới (neoantigens) hoặc sự thay đổi các kháng nguyên hiện có được tìm thấy ở các tế bào bình thường. Những kháng nguyên này có thể bao gồm các thụ thể màng, các chất điều hòa chu kỳ tế bào và quá trình chết theo chương trình, hoặc các phân tử liên quan đến các con đường dẫn truyền tín hiệu.

Có 2 loại kháng nguyên khối u chính:

• Các kháng nguyên ghép đặc hiệu cho khối u (TSTA) là kháng nguyên duy nhất cho tế bào khối u và không biểu hiện trên tế bào bình thường. Chúng chịu trách nhiệm đào thải khối u.
   

• Các kháng nguyên ghép liên quan đến khối u (TATA) được biểu hiện bởi các tế bào khối u và tế bào bình thường.

Mặc dù các khối u do hóa chất, tia UV hoặc do virut gây ra biểu hiện các kháng nguyên mới, phần lớn các khối u này thường có khả năng sinh đáp ứng miễn dịch yếu hoặc không sinh đáp ứng miễn dịch. Trong hầu hết các trường hợp, TSTA không được phát hiện một cách dễ dàng. Một số kháng nguyên này có thể được tiết ra ngoài tế bào trong khi đó những kháng nguyên khác có thể là các phân tử nằm trên màng tế bào.

Các kháng nguyên ghép liên quan đến khối u (TATA)

Phần lớn các kháng nguyên khối u cũng có trên các tế bào bình thường và được gọi là các kháng nguyên ghép liên quan đến khối u. Chúng có thể được biểu lộ ở mức độ cao hơn trên các tế bào khối u khi so sánh với các tế bào bình thường. Ngoài ra, chúng có thể chỉ được biểu hiện trong quá trình phát triển của tế bào và mất đi trong thời gian trưởng thành nhưng lại được biểu hiện trong các khối u.

Kháng nguyên phát triển liên quan đến khối u hoặc kháng nguyên bào thai

Chúng bao gồm alpha-fetoprotein (AFP) và kháng nguyên phôi ung thư (CEA) được tiết ra trong huyết thanh. AFP được tìm thấy ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan trong khi CEA được tìm thấy ở ung thư đại tràng. Đây là những yếu tố quan trọng trong chẩn đoán. AFP chỉ được sản xuất dưới dạng protein tiết ra, trong khi CEA được tìm thấy cả trên màng tế bào và trong dịch thể. Vì các kháng nguyên được tiết ra đóng góp ít vào khả năng miễn dịch chống lại các khối u, nên vai trò của các kháng nguyên mới này trong giám sát miễn dịch vẫn còn nhiều nghi vấn.

Giới hạn bình thường của nồng độ AFP ở người là 0-20 ng/ml. Mức độ này tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân bị u gan và ung thư biểu mô tinh hoàn không phải túi tinh. Lượng protein này tăng gấp 5 lần hoặc cao hơn được sử dụng để theo dõi các khối u gan và ung thư tinh hoàn. Nồng độ AFP cũng có thể tăng lên trong một số tình trạng không ác tính, chẳng hạn như xơ gan, viêm gan và các dạng tổn thương gan khác.

Nồng độ CEA ở người bình thường lên đến 2,5 ng/ml, nhưng chúng tăng đáng kể ở một số khối u ác tính, đặc biệt là ung thư trực tràng. Chúng cũng có thể tăng lên trong một số tình trạng không ác tính (chẳng hạn như xơ gan mãn tính, khí phế thũng phổi và hút thuốc nhiều). Nồng độ cao gấp 4 đến 5 lần bình thường đã được sử dụng để dự đoán sự tái phát của khối u đại - trực tràng.

Virut gây ra khối u ở người bao gồm:

Virut DNA

·         Virut Papova (u nhú, đa u): Virut u nhú gây ung thư cổ tử cung.

·         Virut viêm gan: Virut viêm gan B gây ung thư tế bào gan.

·         Adenovirus cũng có thể gây khối u

Virut RNA

·        Retrovirus: Các virut lympho T ở người (HTLV-I và HTLV-II) gây ra bệnh lơ xê mi tế bào T.

Một số loại vi rút gây ra các loại khối u khác nhau ở động vật (ví dụ, virut SV-40, adenovirus, Rous sarcoma, virut Friend erythroleukemic, virut Moloney Rauscher và Gross). Virut có liên quan hoặc nghi ngờ có liên quan đến một số khối u ác tính ở người (HTLV-1 trong bệnh bạch cầu, virut viêm gan B trong ung thư biểu mô gan, virut u nhú trong ung thư cổ tử cung). Các khối u do virut gây ra có biểu hiện các kháng nguyên bề mặt tế bào (khác với các kháng nguyên của chính virut) được dùng chung cho tất cả các khối u do cùng một loại virut gây ra. Các kháng nguyên này là đặc trưng của virut gây khối u, bất kể nguồn gốc mô của khối u hoặc loài động vật mà khối u tồn tại (Hình 1). Có thể tìm thấy thêm thông tin về virut khối u trong phần các virut sinh ung thư.

Các khối u do hóa chất gây ra khác với các khối u do virut gây ra ở chỗ chúng cực kỳ không đồng nhất về đặc điểm kháng nguyên. Do đó, bất kỳ hai khối u nào gây ra bởi cùng một hóa chất, thậm chí ở cùng một con vật, hiếm khi có chung các kháng nguyên đặc hiệu cho khối u (Hình 2). Những kháng nguyên duy nhất này trên các khối u do hóa chất gây ra được gọi là kháng nguyên ghép đặc hiệu cho khối u (TSTA).

CÁC KHỐI U CÙNG LOÀI, KHÁC GEN CÙNG LOÀI VÀ KHÁC LOÀI

Một khối u phát triển ở một dòng động vật cũng sẽ phát triển ở một động vật khác thuộc cùng dòng lai cận huyết bởi giao phối anh chị em nhiều lần. Những động vật này biểu hiện các phân tử MHC giống nhau và được gọi là đồng loại. Tuy nhiên, hầu hết các quần thể động vật bình thường là khác gen cùng loài và có nhiều kiểu đơn bội MHC khác nhau. Do đó, một khối u được chuyển từ động vật này sang động vật khác thuộc dòng lai bị loại bỏ vì MHC đồng loài chứ không phải TSTA. Một khối u được chuyển từ một động vật thuộc loài này sang động vật khác thuộc loài khác nhanh chóng bị loại bỏ vì các động vật đó là khác gen.

Mặc dù có rất nhiều bằng chứng về đáp ứng miễn dịch chống khối u ở người, nhưng bằng chứng về khả năng miễn dịch chống lại bệnh ác tính chủ yếu đến từ các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật. Trong đó, những con chuột được tạo miễn dịch bằng cách sử dụng các tế bào khối u được chiếu xạ hoặc sau khi cắt bỏ một khối u nguyên phát được tạo ra bởi cùng một khối u còn sống. Những con vật này được phát hiện có khả năng chống lại khối u còn sống đó. Mặc dù các kháng thể có thể được sinh ra để chống lại một số bệnh ung thư, nhưng miễn dịch qua trung gian tế bào đóng một vai trò quan trọng trong việc đào thải khối u. Do đó, trong hầu hết các trường hợp, khả năng miễn dịch có thể được chuyển từ một động vật, trong đó một khối u đã thoái triển, sang một động vật khác đồng hợp tử chưa có u bằng cách sử dụng tế bào lympho T. Tế bào T hỗ trợ (Th) nhận biết các kháng nguyên khối u có thể được tách ra khỏi khối u và được biến đổi, xử lý và trình diện cùng với MHC lớp II trên các tế bào trình diện kháng nguyên. Các tế bào Th này khi được hoạt hóa sẽ tạo ra các cytokin. Do đó, tế bào Th sẽ hỗ trợ cho tế bào B trong việc sản xuất kháng thể. Các cytokin như IFN-gamma cũng có thể hoạt hóa các đại thực bào để tiêu diệt khối u. Hơn nữa, các tế bào Th cũng hỗ trợ cho các tế bào T gây độc tế bào đặc hiệu cho khối u (CTL) bằng cách tạo ra sự tăng sinh và biệt hóa của chúng. CTL nhận biết kháng nguyên khối u trong bối cảnh MHC lớp I và làm trung gian ly giải tế bào khối u. Trong các khối u có kháng nguyên MHC bị giảm biểu lộ thì tế bào diệt tự nhiên (NK) có vai trò rất quan trọng trong việc tấn công loại trừ tế bào khối u.

Theo Thuyết Giám sát Miễn dịch, các tế bào ung thư phát sinh trong cơ thể sẽ bị hệ thống miễn dịch loại bỏ. Tuy nhiên, do đáp ứng miễn dịch bị suy giảm, các tế bào ung thư có thể thoát khỏi sự tiêu diệt. Các khối u trốn tránh sự nhận diện miễn dịch bằng một số cơ chế. Các khối u có thể không biểu hiện các tân kháng nguyên có khả năng sinh miễn dịch hoặc chúng có thể không biểu hiện các phân tử đồng kích thích cần thiết cho sự hoạt hóa tế bào T. Ngoài ra, một số khối u được biết là thiếu hoặc kém biểu hiện kháng nguyên MHC. Một lý do khác cho sự thất bại của giám sát miễn dịch có thể ở trong giai đoạn đầu phát triển của khối u, lượng kháng nguyên có thể quá nhỏ để kích thích hệ thống miễn dịch (dung nạp liều thấp) hoặc do sự tăng sinh nhanh chóng của các tế bào ác tính (dung nạp liều cao), hệ thống miễn dịch nhanh chóng bị quá tải. Ngoài ra, một số khối u có thể trốn tránh hệ thống miễn dịch bằng cách tiết ra các phân tử ức chế miễn dịch và những khối u khác có thể tạo ra các tế bào điều hòa, đặc biệt là các tế bào điều hòa CD4 + CD25 + FoxP3 + T. Ngoài ra, một số khối u có thể tiết ra các kháng nguyên của chúng, do đó có thể tương tác và ngăn chặn các kháng thể và tế bào T phản ứng với các tế bào khối u.

SỬ DỤNG KHÁNG NGUYÊN MỚI CỦA KHỐI U TRONG QUẢN LÝ BỆNH NHÂN

Sự hiện diện của kháng nguyên mới trên tế bào khối u đã được khai thác cho cả mục đích chẩn đoán và điều trị.

Chẩn đoán miễn dịch

Các kháng thể đơn dòng đánh dấu đồng vị phóng xạ đã được sử dụng để phát hiện các ổ khối u tương đối nhỏ in vivo. Các kháng thể cũng đã được sử dụng trong ống nghiệm để xác định nguồn gốc tế bào của các khối u không biệt hóa, đặc biệt là có nguồn gốc tế bào lympho. Ngoài ra, nhuộm hóa mô miễn dịch được sử dụng để chẩn đoán các ổ nghi ngờ di căn, đặc biệt là trong tủy xương.

 

Liệu pháp điều trị miễn dịch

Liệu pháp điều trị miễn dịch đã được sử dụng như một phương pháp mới để điều trị ung thư. Cả ý nghĩa chủ động và thụ động để kích thích hệ thống miễn dịch không đặc hiệu và đặc hiệu đã được sử dụng, trong một số trường hợp có thành công đáng kể.

Liệu pháp miễn dịch chủ động

            Trong đó, cơ thể chủ tích cực tham gia vào việc tăng cường đáp ứng miễn dịch

Hoạt hóa miễn dịch đặc hiệu bởi vaccin ví dụ: Vaccin phòng bệnh viêm gan B và vaccin phòng ngừa virut u nhú ở người (HPV)

Hoạt hóa miễn dịch không đặc hiệu đạt được bằng cách tiêm chủng, ví dụ, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) và bạch hầu

              Chúng kích hoạt các đại thực bào có khả năng tiêu diệt khối u.

·      Liệu pháp miễn dịch thụ động

        Điều này liên quan đến việc chuyển các kháng thể đã được tạo sẵn, các tế bào miễn dịch và các yếu tố khác vào cơ thể chủ.

Đặc hiệu:
 

i) Các kháng thể chống lại các kháng nguyên khối u (ví dụ: Her2 / Neu để điều trị ung thư vú)
 

ii) Các kháng thể chống lại IL-2R đối với bệnh lơ xê mi tế bào T ở người trưởng thành do virus T (HTLV-1) gây ra
 

iii) Các kháng thể chống lại CD20 biểu hiện trên u lympho tế bào B không Hodgkin. Các kháng thể này liên kết với các kháng nguyên khối u trên bề mặt tế bào và hoạt hóa bổ thể (C’) ly giải tế bào khối u. Ngoài ra, các tế bào mang thụ thể Fc như tế bào NK, đại thực bào và bạch cầu hạt có thể liên kết với phức hợp kháng nguyên-kháng thể trên bề mặt tế bào khối u và tiêu diệt tế bào khối u thông qua việc gây độc tế bào qua trung gian kháng thể.

iv) Các kháng thể gắn độc tố, đồng vị phóng xạ và thuốc chống ung thư cũng đã được sử dụng. Chúng xâm nhập vào tế bào và ức chế tổng hợp protein. ví dụ. Kháng CD20 gắn với độc tố Pseudomonas hoặc độc tố ricin.
 

Có một số vấn đề với việc sử dụng kháng thể

• Các kháng thể không hoạt động hiệu quả vì các kháng nguyên khối u liên kết với các kháng nguyên MHC lớp I.

• Các khối u có thể tạo ra phức hợp kháng nguyên hoặc kháng nguyên-kháng thể. Do đó, các tế bào miễn dịch không thể làm trung gian phá hủy khối u.

• Một số kháng thể có thể không gây độc tế bào.

• Các kháng thể có thể liên kết không đặc hiệu với các tế bào miễn dịch biểu hiện các thụ thể Fc bao gồm tế bào NK, tế bào B, đại thực bào và bạch cầu hạt mà không liên kết với tế bào khối u.

 

Không đặc hiệu:

i) Truyền tế bào lympho nuôi ngoài cơ thể:

• Tế bào tiêu diệt hoạt hóa bởi lymphokin (LAK) là tế bào T và NK được kích hoạt IL-2.

• Tế bào lympho thâm nhiễm khối u (TIL)

ii) Tế bào có tua trộn với kháng nguyên khối u có thể tạo ra đáp ứng của tế bào T đặc hiệu với khối u. Vì kháng nguyên khối u thường không xác định được, nên các chất ly giải khối u được sử dụng.

iii) Cytokin

• IL-2: Hoạt hóa tế bào T / tế bào NK biểu hiện thụ thể IL-2. Điều này được sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô tế bào thận và u ác tính

• IFN-alpha: Chất này gây ra biểu hiện MHC trên các khối u và được sử dụng trong điều trị bệnh lơ xê mi tế bào B tóc

•  IFN-gamma: Chất này làm tăng biểu hiện MHC lớp II; được sử dụng trong điều trị ung thư buồng trứng.

• TNF-alpha: Chất này tiêu diệt các tế bào khối u.

iv) Các tế bào khối u được chuyển gen cytokin cũng có thể được sử dụng để hoạt hóa hệ miễn dịch qua trung gian tế bào T hoặc LAK chống khối u.

Một loạt các chất có khả năng sinh miễn dịch (chất điều hòa đáp ứng sinh học) được sử dụng để tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u. Chúng bao gồm các sản phẩm vi khuẩn, hóa chất tổng hợp và cytokin (Bảng 2). Hầu hết các tác nhân này phát huy tác dụng của chúng bằng cách kích hoạt các đại thực bào và tế bào diệt tự nhiên (NK), kích thích các cytokin hoặc tăng cường các chức năng của tế bào T.

Trở về phần Miễn dịch của Vi khuẩn học và Miễn dịch học online

This page last changed on Wednesday, September 02, 2020
Page maintained by Richard Hunt