I BỆNH NHIỄM TRÙNG

 

MIỄN DỊCH - CHƯƠNG MƯỜI CHÍN

SUY GIẢM MIỄN DỊCH

Abdul Ghaffar, Ph.D.
Emertius Professor of Pathology, Microbiology and Immunology
University of South Carolina

Biên dịch: Nguyễn Văn Đô, MD., PhD.,
Bộ môn Sinh lý bệnh-Miễn dịch,
Trường Đại học Y Hà Nội,
Hà Nội, Việt Nam

Biết được các thiếu hụt miễn dịch nguyên phát và thứ phát

Biết được tình trạng suy giảm miễn dịch trong bệnh AIDS và các bệnh khác

Suy giảm miễn dịch là sự thất bại của hệ thống miễn dịch để bảo vệ khỏi bệnh tật hoặc bệnh ác tính.

Suy giảm miễn dịch nguyên phát là do các khiếm khuyết di truyền hoặc phát triển trong hệ thống miễn dịch. Những dị tật này có khi biểu hiện sinh ra nhưng có thể khi lớn lên mới xuất hiện.

Biết được các thiếu hụt miễn dịch nguyên phát chủ yếu và các đặc điểm của chúng

Hiểu được mối quan hệ giữa vị trí tổn thương và suy giảm miễn dịch

Biết được các xét nghiệm chẩn đoán các tình trạng suy giảm miễn dịch khác nhau

SUY GIẢM MIỄN DỊCH NGUYÊN PHÁT

Suy giảm miễn dịch nguyên phát là những khiếm khuyết di truyền của hệ thống miễn dịch (Hình 1). Những khiếm khuyết này có thể nằm trong các cơ chế miễn dịch đặc hiệu hoặc không đặc hiệu. Chúng được phân loại dựa trên vị trí tổn thương trong quá trình phát triển hoặc biệt hóa của hệ thống miễn dịch.

Những người bị suy giảm miễn dịch dễ bị nhiều loại nhiễm trùng khác nhau và loại nhiễm trùng phụ thuộc vào bản chất của tình trạng suy giảm miễn dịch (Bảng 1).

Rối loạn tế bào T

Rối loạn tế bào T ảnh hưởng đến cả miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể, làm cho bệnh nhân dễ bị nhiễm virut, đơn bào và nấm. Những bệnh nhiễm trùng do virut như cytomegalovirus và sởi giảm độc lực trong vaccin có thể gây tử vong ở những bệnh nhân này.

Hội chứng DiGeorge (Hội chứng mất NST 22)

Đây là tình trạng suy giảm miễn dịch tế bào T được xác định rõ ràng nhất và còn được gọi là bất sản / giảm sản tuyến ức bẩm sinh, hoặc suy giảm miễn dịch kèm theo suy tuyến cận giáp. Hội chứng có liên quan đến suy tuyến cận giáp, bệnh tim bẩm sinh, tai có khía thấp và miệng hình cá. Những dị tật này là kết quả của sự phát triển bất thường của thai nhi (túi hầu họng thứ 3 và thứ 4) trong tuần thứ 6 đến tuần thứ 10 của thai kỳ khi tuyến cận giáp, tuyến ức, môi, tai và cung động mạch chủ đang được hình thành. Không có khuynh hướng di truyền nào rõ ràng và không phải tất cả trẻ sơ sinh mắc hội chứng DiGeorge đều bị bất sản tuyến ức. Có thể sử dụng mảnh ghép tuyến ức từ thai nhi sớm (13 - 14 tuần tuổi) để điều trị. Các mảnh ghép muộn hơn có thể dẫn đến phản ứng GVH. Ở những bệnh nhân DiGeorge bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng, vaccin sống có thể gây nhiễm trùng tiến triển.

Hội chứng DiGeorge là bệnh trội NST thường (Hình 2) và do mất đoạn nhiễm sắc thể 22 (Hình 3). Sự mất đoạn có thể có kích thước khác nhau nhưng nó không tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Trong khoảng 6% trường hợp, mất vi đoạn nhiễm sắc thể 22 được di truyền nhưng hầu hết các trường hợp là do mất đoạn de novo có thể do các yếu tố môi trường gây ra. Bệnh nhân có thể được điều trị bằng phương pháp ghép tuyến ức.

CASE PRESENTATION

Pediatric Pathology
DiGeorge Syndrome
A 24-day-old Term Infant with Seizures
(Department of Pathology, University of Pittsburgh)

  Hình 3
Việc mất các gen trong hội chứng DiGeorge có thể được phát hiện bằng tín hiệu huỳnh quang chỉ trên một trong hai bản sao của nhiễm sắc thể 22.

David Ian Wilson, Đại học Newcastle trên Tyne - NIH

Suy giảm tế bào T với mức độ suy giảm tế bào B khác nhau

Hội chứng thất điều giãn mạch

Hội chứng thất điều giãn mạch là sự thiếu hụt các tế bào T liên quan đến sự thiếu phối hợp vận động (mất điều hòa) và giãn nở các mạch máu nhỏ của vùng mặt (telangiectasis). Tế bào T và chức năng của chúng bị giảm ở nhiều mức độ khác nhau. Số lượng tế bào B và nồng độ IgM từ bình thường đến thấp. IgG thường giảm và IgA giảm đáng kể (trong 70% trường hợp). Ở những bệnh nhân này bệnh ách tính có thể xuất hiện ở một tỷ lệ cao, đặc biệt là bệnh lơ xê mi. Các khiếm khuyết phát sinh do sự đứt gãy ở nhiễm sắc thể 14 tại vị trí của các gen TCR và gen chuỗi nặng globulin miễn dịch.

Hội chứng Wiskott-Aldrich

Hội chứng Wiskott-Aldrich có liên quan đến số lượng tế bào T bình thường nhưng các chức năng bị suy giảm, tiến triển nặng hơn. Nồng độ IgM giảm nhưng nồng độ IgG vẫn bình thường. Cả hai nồng độ IgA và IgE đều tăng cao. Các bé trai mắc hội chứng này phát triển thành bệnh chàm nặng, chấm xuất huyết (do khiếm khuyết tiểu cầu và giảm tiểu cầu). Chúng phản ứng kém với các kháng nguyên polysaccharid và dễ bị nhiễm trùng sinh mủ. Hội chứng Wiskott-Aldrich là một rối loạn liên kết X (Hình 4) do khiếm khuyết glycoprotein của khung tế bào, CD43.

Suy giảm MHC (Hội chứng bạch cầu trần)

Một số trường hợp suy giảm miễn dịch đã được mô tả trong đó có khiếm khuyết trong gen protein điều hòa phiên mã MHC lớp II (CIITA), dẫn đến thiếu phân tử MHC lớp II trên APC của chúng. Vì sự chọn lọc dương của các tế bào CD4 trong tuyến ức phụ thuộc vào sự hiện diện của các phân tử MHC này, những bệnh nhân này có ít tế bào CD4 hơn và dễ bị nhiễm trùng. Cũng có những cá nhân bị khiếm khuyết trong gen liên kết vận chuyển protein (TAP) và do đó không biểu hiện các phân tử MHC lớp I và do đó thiếu tế bào T CD8 +.

 

Thư viện Y khoa Quốc gia - NIH

Rối loạn tế bào lympho B

Có một số bệnh mà số lượng và chức năng của tế bào T vẫn bình thường: Số lượng tế bào B có thể thấp hoặc bình thường nhưng lượng globulin miễn dịch thấp.

Giảm globulin miễn dịch ở trẻ sơ sinh liên kết X

Giảm globulin miễn dịch liên kết X, còn được gọi là bệnh Bruton hoặc giảm globulin huyết, là tình trạng giảm globulin miễn dịch huyết nghiêm trọng nhất, trong đó số lượng tế bào B và tất cả các nồng độ globulin miễn dịch đều rất thấp. Các bệnh nhân bị suy giảm quá trình trưởng thành của tế bào B liên quan đến gen tyrosine kinase (btk) của tế bào B bị lỗi. Do đó, tế bào B tồn tại dưới dạng tiền tế bào B với chuỗi H nhưng không phải chuỗi L được sắp xếp lại. Chẩn đoán dựa trên việc đếm tế bào B và đo lượng globulin miễn dịch. Bệnh nhân không có globulin miễn dịch và dễ bị nhiễm trùng tái phát do vi khuẩn.

Giảm globulin miễn dịch thoáng qua

Trẻ em khi mới sinh có nồng độ IgG tương đương với nồng độ IgG của người mẹ. Vì thời gian bán hủy của IgG là khoảng 30 ngày, mức độ của nó giảm dần, nhưng đến ba tháng tuổi, trẻ sơ sinh bình thường bắt đầu tổng hợp IgG của riêng mình. Tuy nhiên, ở một số trẻ sơ sinh, quá trình tổng hợp IgG có thể không bắt đầu cho đến khi chúng được 2 đến 3 tuổi. Sự chậm trễ này được cho là do sự hỗ trợ của tế bào T kém. Điều này dẫn đến sự thiếu hụt tạm thời IgG có thể được điều trị bằng gamma-globulin.

Giảm globulin miễn dịch biến đổi thường gặp (Giảm globulin miễn dịch khởi phát muộn)

Những người này bị thiếu hụt IgG và IgA trong thập kỷ thứ 2 hoặc thứ 3 của cuộc đời vì tế bào B không thể biệt hóa thành tương bào. Những bệnh nhân này dễ bị nhiễm nhiều loại vi khuẩn sinh mủ và đơn bào đường ruột. Chúng nên được điều trị bằng gamma-globulin được điều chế đặc biệt để sử dụng cho đường tĩnh mạch.

Thiếu hụt IgA

Thiếu IgA là tình trạng phổ biến nhất của tất cả các trường hợp thiếu hụt miễn dịch (1/700 trong số tất cả người da trắng) và là kết quả của việc chuyển đổi lớp kháng thể. Khoảng 20% ​​người thiếu IgA cũng có IgG thấp. Bệnh nhân thiếu IgA rất dễ bị nhiễm trùng đường tiêu hóa, mắt và mũi họng. Bệnh nhân thiếu hụt IgA có tỷ lệ mắc các bệnh tự miễn dịch cao (đặc biệt là loại phức hợp miễn dịch) và các khối u ác tính lympho. Kháng thể kháng IgA (IgG) được phát hiện ở 30% đến 40% bệnh nhân không nên điều trị bằng γ-globulin. Chẩn đoán trong phòng thí nghiệm dựa trên xét nghiệm IgA.

Thiếu hụt IgG có chọn lọc

Người ta đã tìm thấy sự suy giảm của các phân lớp IgG khác nhau. Những bệnh nhân này dễ bị nhiễm trùng sinh mủ.

Suy giảm miễn dịch liên kết X có tăng IgM

Những người mắc loại suy giảm miễn dịch này có nồng độ IgA và IgG thấp; IgM cao bất thường. Những bệnh nhân này không thể chuyển từ IgM sang các lớp khác được là do khiếm khuyết CD40L trên tế bào CD4 của họ. Chúng rất dễ bị nhiễm trùng sinh mủ và cần được điều trị bằng gamma-globulin tiêm tĩnh mạch.

HỆ THỐNG MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU – SUY GIẢM DÒNG TỦY

Suy giảm miễn dịch nguyên phát của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu bao gồm những khiếm khuyết trong tế bào thực bào, NK và hệ thống bổ thể.

Giảm bạch cầu hạt trung tính bẩm sinh

Bệnh nhân bị giảm số lượng bạch cầu trung tính. Điều này là do khiếm khuyết trong quá trình biệt hóa tế bào tiền thân dòng tủy thành bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân này được điều trị bằng yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) hoặc G-CSF.

Khiếm khuyết của hệ thống thực bào

Sự khiếm khuyết của các tế bào thực bào (số lượng và / hoặc chức năng) có thể dẫn đến tăng tính nhạy cảm với nhiều loại bệnh nhiễm trùng.

Giảm bạch cầu trung tính theo chu kỳ

Điều này được thể hiện là số lượng bạch cầu trung tính lưu hành thấp khoảng ba tuần một lần. Tình trạng giảm bạch cầu kéo dài khoảng một tuần, trong đó bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng. Sự khiếm khuyết dường như là do sự điều hòa kém của việc sản xuất bạch cầu trung tính.

Bệnh u hạt mãn tính (CGD)

CGD được đặc trưng bởi hạch to rõ rệt, gan - lách to và các hạch bạch huyết thoát dịch mãn tính. Bạch cầu có khả năng tiêu diệt nội bào kém (Hình 5) và sự bùng phát hô hấp tế bào thấp. Phần lớn sự thiếu hụt ở những bệnh nhân này là do khiếm khuyết NADPH oxidase (cytochrome b558: gp91phox, hoặc hiếm khi là gp22phox) hoặc các protein phối hợp khác (gp47phox, gp67phox) tham gia vào quá trình bùng nổ hô hấp thực bào. Những bệnh nhân này có thể được chẩn đoán trên cơ sở giảm Nitroblue tetrazolium (NBT) kém, đây là một biện pháp của sự bùng nổ hô hấp. Liệu pháp interferon-gamma đã thành công.

 

Viện ung thư quốc gia

Sự suy giảm kết dính bạch cầu

Trong bệnh này, tế bào T và đại thực bào thiếu thụ thể bổ thể CR3 do khiếm khuyết trong peptid CD11 hoặc CD18 và do đó chúng không thể đáp ứng với opsonin C3b. Ngoài ra, có thể có khiếm khuyết trong các phân tử kết dính, LFA-1 hoặc mac-1 phát sinh từ các peptid CD11a hoặc CD11b bị lỗi, tương ứng. Các phân tử này tham gia vào quá trình xuyên mạch và do đó các bạch cầu trung tính bị lỗi không thể phản ứng hiệu quả với các tín hiệu hóa học. Điều trị bằng cách cấy ghép tủy xương (không có tế bào T và phù hợp với MHC) hoặc liệu pháp gen.

Hội chứng Chediak-Higashi

Hội chứng Chediak-Higashi được đánh dấu bằng việc giảm (tốc độ chậm hơn) sự tiêu diệt nội bào và hóa hướng động kèm theo không có khả năng dung hợp phagosom và lysosom và suy giảm proteinase. Các lysosom khổng lồ (các hạt nội bào) thường được nhìn thấy (Hình 6). Sự bùng nổ hô hấp diễn ra bình thường. Các khuyết tật tế bào NK kèm theo và rối loạn tiểu cầu và thần kinh được ghi nhận.

Các bất thường về bổ thể cũng dẫn đến tăng nhạy cảm với các bệnh nhiễm trùng. Có sự thiếu hụt di truyền của các thành phần khác nhau của hệ thống bổ thể, trong đó nghiêm trọng nhất là sự thiếu hụt C3 có thể phát sinh do tổng hợp C3 thấp hoặc thiếu hụt yếu tố I hoặc yếu tố H.

Suy giảm miễn dịch liên quan đến nhiễm trùng

Nhiễm trùng do vi khuẩn, virut, đơn bào, sán và nấm có thể dẫn đến suy giảm tế bào B, tế bào T, PMN và đại thực bào. Nổi bật nhất trong số này là hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS). Suy giảm miễn dịch thứ phát cũng được phát hiện trong các bệnh ung thư.

Bất thường miễn dịch trong AIDS

Tất cả các loại suy giảm miễn dịch mắc phải đã bị qua mặt bởi AIDS do virut gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) -1. Loại virus này được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1981 và các bệnh nhân có biểu hiện nhiễm nấm với các sinh vật cơ hội như Pneumocystis carinii và trong các trường hợp khác, với một khối u da được gọi là sarcoma Kaposi. Có hai loại HIV chính: HIV-1 và 2, loại trước đây là chủng thường được tìm thấy ở Bắc Mỹ. HIV lây lan qua quan hệ tình dục, máu và dịch cơ thể bị nhiễm bệnh cũng như từ mẹ sang con. HIV là một loại virus retrovirus có RNA được phiên mã ngược thành DNA bằng enzym transciptase (RT) sau khi xâm nhập vào tế bào. DNA được tích hợp vào bộ gen tế bào như một provirus được sao chép cùng với tế bào. HIV-1 không tái tạo ở hầu hết các loài động vật khác nhưng lây nhiễm sang tinh tinh mặc dù nó không gây ra bệnh AIDS ở chúng. Những con chuột bị suy giảm miễn dịch phối hợp nặng (SCID) được hoàn nguyên bằng tế bào lympho của người có thể bị nhiễm HIV-1. Hạt virut HIV-1 bao gồm một vỏ virut được tạo thành từ lớp kép lipid bên ngoài của tế bào chủ, trong đó có các glycoprotein nhúng bao gồm gp41 xuyên màng cùng với gp120 liên kết. Gp120 liên kết CD4 được thể hiện trên các tế bào chủ. Bên trong vỏ virut là lõi virut hoặc nucleocapsid bao gồm một lớp protein nền bao gồm p17 và capsid bên trong được tạo thành từ p24. Bộ gen của virut bao gồm hai phân tử RNA sợi đơn liên kết với hai phân tử enzym sao chép ngược (RT) cũng như các enzym khác bao gồm một protease và một integrationse.

Chu kỳ nhân lên và đích của điều trị

Virut gắn vào phân tử CD4 trên tế bào Th, bạch cầu đơn nhân và tế bào có tua thông qua gp120 của HIV. Đối với nhiễm HIV, cần phải có đồng thụ thể. Đồng thụ thể là một thụ thể chemokin như CXCR4 hoặc CCR5. CCR5, biểu hiện chủ yếu trên đại thực bào, và CXCR4 trên tế bào T CD4 đóng vai trò là chất thụ cảm cốt lõi để lây nhiễm HIV. Sau khi hợp nhất vỏ HIV và màng vật chủ, nucleocapsid đi vào tế bào. RT tổng hợp DNA của virut được vận chuyển đến nhân nơi nó kết hợp với DNA của tế bào dưới dạng một provirus. Provirus có thể tồn tại tiềm ẩn cho đến khi tế bào được kích hoạt khi provirus cũng trải qua quá trình phiên mã. Hạt virut, bao gồm RNA và protein của virut đã phiên mã, được tạo ra. Những chồi này ra khỏi màng tế bào chủ, nơi chúng thoát vỏ. Do đó, các tác nhân điều trị đã được phát triển nhằm mục tiêu sự xâm nhập và dung hợp của virut, cũng như đóng vai trò như các chất ức chế RT, protease và tích hợp gen. Liệu pháp kháng hoạt động của virut cao là một hỗn hợp của 3 hoặc nhiều chất như vậy.

Thay đổi miễn dịch học

Virut nhân lên nhanh chóng và trong vòng khoảng hai tuần, bệnh nhân có thể bị sốt. Tải lượng virut trong máu tăng đáng kể và đạt đỉnh điểm trong hai tháng, sau đó giảm đột ngột vì virut tiềm ẩn được tìm thấy trong các trung tâm mầm của các hạch bạch huyết. CTL phát triển rất sớm trong khi các kháng thể có thể được phát hiện từ 3 đến 8 tuần. CTL giết chết tế bào Th trong khoảng 4-8 tuần dẫn đến giảm tế bào T CD4. Khi số lượng tế bào T CD4 giảm xuống dưới 200 mỗi mm khối, bệnh AIDS phát triển hoàn toàn.

Liệu pháp miễn dịch

Có một số khó khăn để phát triển vaccin HIV hiệu quả.

• Vaccin giảm độc lực có thể gây ra bệnh

• Các tế bào T CD4 có thể bị phá hủy bởi vaccin

• Sự biến đổi kháng nguyên của HIV

• Khả năng sinh miễn dịch của virut thấp bằng cách giảm biểu lộ các phân tử MHC

• Thiếu mô hình động vật

• Thiếu các xét nghiệm in vitro

Các chất sau đây đã được xem xét trong việc phát triển vaccin

• Mẫn cảm với các đột biến mất đoạn để giảm khả năng gây bệnh

• Tiêm chủng bằng các protein tái tổ hợp

• Các protein mã hóa của gen được đưa vào vectơ virut có thể được sử dụng để tiêm chủng

• Các chemokin cạnh tranh cho các đồng thụ thể

• IL-2 để tăng cường các tế bào Th.

Để biết thêm về HIV và AIDS, hãy vào đây

 Suy giảm miễn dịch liên quan đến lão hóa

Chúng bao gồm giảm dần vỏ tuyến ức, giảm mô tế bào và giảm kích thước của tuyến ức, giảm chức năng tế bào ức chế và do đó tăng tự phản ứng, giảm chức năng của tế bào CD4. Ngược lại, các chức năng của tế bào B có thể được nâng lên một chút.

Suy giảm miễn dịch liên quan đến khối u ác tính và các bệnh khác

Thiếu hụt tế bào B đã được ghi nhận trong bệnh đa u tủy, bệnh macroglobulin máu Waldenstrom, bệnh lơ xê mi dòng lympho mạn tính và u lympho biệt hóa tốt. Bệnh Hodgkin và các khối u rắn tiến triển có liên quan đến chức năng tế bào T bị suy giảm. Hầu hết các chất hóa trị liệu được sử dụng để điều trị các khối u ác tính cũng có tác dụng ức chế miễn dịch.

Các điều kiện khác mà tình trạng suy giảm miễn dịch thứ phát xảy ra là thiếu máu hồng cầu hình liềm, đái tháo đường, suy dinh dưỡng calo protein, bỏng, xơ gan do rượu, viêm khớp dạng thấp, suy thận, v.v.

Return to the Immunology Section of Microbiology and Immunology On-line

This page last changed on Wednesday, September 02, 2020
Page maintained by Richard Hunt