INFECTIOUS DISEASE

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BACTERIOLOGIE – CHAPITRE CINQ
ANTIBIOTIQUES AFFECTANT L’ENVELOPPE CELLULAIRE
 

Alvin Fox, PhD  
University of South Carolina School of Medicine
Columbia SC 
USA

Emilie Camberlein, PhD
Maître de conférence en Biochimie
Universite de Nantes
Faculte des Sciences et des Techniques

 

ANGLAIS

ESPAGNOL

PORTUGAIS

Suggested reading: Murray, 6th edition Chapter 20

KEY WORDS
Sterilization/disinfection/ antisepsis

Antibiotic
Selective toxicity
Bactericidal
Bacteriostatic
Minimal inhibitory concentration (MIC)
Susceptibility testing
Penicillin binding proteins (PBP)
Autolysins
Cycloserine
Bacitracin
Vancomycin
Beta lactam
Penicillins
Cephalosporins
Monobactam
Clavulinic acid
Penicillinase/beta lactamase
Polymyxin B
Resistance

STERILISATION

Le fait de stériliser fait référence à tuer (ou retirer) TOUTES les bactéries d’une manière non sélective. Par exemple, autoclaver implique le chauffage de liquides (ex : des milieux de culture) ou des solides à 121°C sous haute pression et en présence de vapeur. Le matériel doit être résistant à la chaleur. L’éthylène oxyde est parfois utilisé dans les hôpitaux pour les équipements qui ne peuvent pas être chauffés. Les membranes de filtres possèdent des pores qui piègent les bactéries mais permettent aux drogues et aux petites molécules chimiques de passer à travers ; ainsi des filtres pré-stérilisés peuvent être utilisés pour stériliser des solutions fragiles. La lumière UV utilisée pour diminuer le niveau de bactéries sur les surfaces comme dans les salles d’opération ; ne sont cependant pas totalement efficaces. Les radiations ionisantes sont plus efficaces et peuvent être utilisées pour stériliser les instruments ou la nourriture.

Les désinfectants (ex : à base de phénol) peuvent être utilisés pour tuer de nombreuses bactéries sur certain instruments, mais ne peuvent pas être utilisés pour la consommation ou sur la peau. Les antiseptiques (ex : iodine ou alcool à 70%) sont utilisés localement (ex : à la surface de la peau) pour réduire la charge bactérienne.

ANTIBIOTIQUES

Par contraste, les antibiotiques sont des agents qui sont « sélectivement » toxiques pour les bactéries (soit les tue [bactéricide] soit inhibe leur croissance [bactériostatique]) sans affecter le patient. Ils peuvent ainsi être ingérés. Par définition, ces composés doivent agir sur des structures retrouvées chez les bactéries mais pas chez l’hôte. Les antibiotiques fonctionnent plus efficacement en conjonction avec un système immunitaire actif pour tuer les bactéries infectant l’hôte. Après isolement de colonies pures (voir Bactériologie chapitre 2), la susceptibilité des isolats bactériens pour divers antibiotiques peut être testée. La concentration minimale d’inhibition (MIC) représente la concentration la plus faible d’antibiotiques qui arrête la croissance visible. Plus simplement, la zone d’inhibition autour du disque imprégné d’antibiotique (Kirby-Bauer) est une autre mesure de l’activité des antibiotiques.

INHIBITEURS DE LA SYNTHESE DE LA PAROI

Une classe majeure d’antibiotiques inhibe la synthèse du peptidoglycane (figure 1). Une fois que la synthèse de la paroi (impliquant des protéines liant la pénicilline) est inhibée, l’autolyse enzymatique de la paroi peut avoir lieu. Sans le maintien de la paroi, la forte pression osmotique dans la cellule fait éclater les membranes internes et/ou externes des bactéries. Ainsi, ces antibiotiques sont généralement bactéricides. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans l’inhibition de la synthèse du peptidoglycane :

(1) Les deux acides aminés terminaux de la chaine latérale peptidique du peptidoglycane sont des acides aminés inhabituels (D-alanine au lieu de son isomère la L-alanine). L’antibiotique cyclosérine est un analogue de la D-alanine et interfère avec la conversion enzymatique de la L-alanine en D-alanine dans le cytoplasme. Ainsi, la synthèse ultérieure de peptidoglycane ne peut plus se produire.

(2) La sous-unité du peptidoglycane (contenant une chaine latérale et un peptide attaché utilisés dans la réticulation) est transportée à travers la membrane cytoplasmique et liée à l’undécaprénol diphosphate. Après que le monomère de peptidoglycane naissant quitte le transporteur en atteignant la paroi cellulaire, l’undécaprénol diphosphate est déphosphorylé en sa forme monophosphate. La bacitracine inhibe la réaction de déphosphorylation et en l’absence de transporteur monophosphorylé la synthèse de sous-unités du peptidoglycane cesse.

TUTORIAL 
Antibiotic Attack 
HHMI
Requires Flash

Figure 2 : Structure de la pénicilline.

(3) L’étape finale de la synthèse de peptidoglycane implique la liaison de la portion sucre de la sous-unité de peptidoglycane au squelette de glycane du polymère de la paroi préexistant. La réticulation de la portion peptidique de la sous-unité à un peptide dans la paroi a ensuite lieu. Pendant ce processus, la D-alanine est excisée de l’extrémité de la chaine peptidique latérale préexistante lui permettant d’être réticulée (par un nouveau pont peptidique) à la sous-unité de peptidoglycane nouvellement synthétisée. La vancomycine se lie à la D-alanine-D-alanine inhibant ainsi stériquement la transpeptidation (réticulation).

(4) Les antibiotiques β-lactame incluent les pénicillines (ex : ampicilline), les céphalosporines et les monobactames. Ils se lient et inhibent les enzymes (protéines liant la pénicilline) impliquées dans la transpeptidation (réticulation) du peptidoglycane. Ces antibiotiques ont en commun le cycle lactame à quatre membres. Attaché au lactame, les pénicillines possèdent un cycle supplémentaire à cinq membres et les céphalosporines un cycle à six membres. Les monobactames consistent en un cycle lactame seul et présentent une activité antibiotique.

 

PENICILLINE

La pénicilline est produite par la moisissure Penicillium chrysogenum. Durant la fermentation, la moisissure forme de l’acide 6-aminopecillinique qui présente un cycle thiazolidine et un cycle béta-lactame fusionnés (Figure 2). Celui-ci, cependant, est labile en condition acide et sujet à la dégradation par les enzymes bactériennes. Des dérivés plus stables sont produits biochimiquement pour qu’en plus d’une stabilité accrue, ils soient mieux absorbés à partir du tractus gastro-intestinal et qu’ils présentent un spectre d’effets bactéricides plus large.
Des chaines latérales variables ont été synthétiquement ajoutées à la structure du cycle, produisant une armée d’antibiotiques avec différentes activités chez l’hôte. De nombreuses pénicillines (Figure 2) présentent peu d’activité contre les bactéries à Gram négatif, puisqu’elles ne traversent pas la membrane externe. Les céphalosporines et d’autres nouvelles pénicillines sont actives contre les bactéries à Gram négatif, puisqu’elles peuvent traverser la membrane externe. D’autres pénicillines chimiquement modifiées ont des taux d’élimination plus faibles chez le patient ; diminuant ainsi la fréquence d’administration de ces drogues.

Les pénicillines peuvent être détruites par les bêta-lactamases (pénicillinase) produites par les souches bactériennes résistantes (Figure 3). L’acide clavulinique, possède également un composant bêta-lactame qui se lie fortement à la bêta-lactamases inhibant son activité. Ceci est utilisé en conjonction avec certaines pénicillines permettant ainsi leur utilisation contre des bactéries autrement résistantes. Une autre forme de résistance implique un changement dans la structure des protéines liant la pénicilline faisant que l’antibiotique ne se fixe pas efficacement (Figure 4). Dans le cas de bactéries à Gram négatif, les pénicillines passent à travers la membrane externe en utilisant des porines. Une résistance peut se développer suite à des mutations conduisant à des porines modifiées.

Figure 5 : Structure de la polymyxine

POLYMYXINE B

La Polymyxine B (Figure 5) se lie à la portion lipide A du lipopolysaccharide et également aux phospholipides. Cependant, elle se lie préférentiellement au lipide A. Ceci perturbe la membrane externe des bactéries à Gram négatif. Puisque la membrane cellulaire n’est pas exposée dans les bactéries à Gram positif, la Polymyxine a peu d’activité contre elles. Cette drogues est toxique pour les cellules humaines, puisqu’elle peut aussi lyser les membranes eucaryotes ; ceci explique son utilisation clinique limitée.
 

VANCOMYCINE

La Vancomycine est une drogue de dernier ressort contre les bactéries à Gram positif. C’est un glycopeptide (Figure 5A) produit par les espèces Acinobacter. L’émergence de la résistance à la vancomycine a rendu cet antibiotique moins utile.

Elle est très hydrophyle et forme des liaisons hydrogène avec les parties D-alanie-D-alanine terminales des sous-unités NAM/NAG et stoppe la polymérisation des sous-unités formant de longues chaînes. Elle prévient également la réticulation les polymères.

La Vancomycine est souvent remplacée par la Daptomycine.
 

DAPTOMYCIN

La Daptomycine (Cubicine-Figure 6) est un lipopeptide naturel utilisé pour traiter les infections à bactéries Gram positif multi-résistantes. C’est un produit naturel provenant du champignon du sol Streptomyces roseosporus. La portion lipidique de la molécule se lie à la membrane cellulaire ce qui résulte en sa dépolarisation (perte du potentiel membranaire). Elle peut être utilisée pour traiter :

• Les entérocoques (dont les Entérocoques résistants au glycopeptide (GRE))
• Les staphylocoques (dont les Staphylococcus aureus méthicilline résistants)
• Les streptocoques
• Les corynébactéries

Elle est utilisée aux Etats Unis contre les infections cutanées à Gram positifs, les bactériémies et l’endocardite du cœur droit dues à Staphylococcus aureus. La Daptomycine ne peut pas être utilisée pour traiter les pneumonies car elle se lie au surfactant pulmonaire.

La Daptomycine peut être responsable de pneumonies éosinophiliques mortelles chez les personnes de plus de 60 ans.
 

BACITRACINE

La bacitracine est un polypeptide cyclique produit par Bacillus subtilis var Tracy. Elle est utilisée localement contre les bactéries à Gram positif causant des infections des yeux et de la peau mais n’est pas utilisée systématiquement. La Bacitracine inhibe la déphosphorylation du C55-isoprényl pyrophosphate qui transporte les composants du peptidoglycane des parois des cellules bactériennes en dehors de la membrane interne.
 

Transporte des composants du peptidoglycane des parois des cellules bactériennes en dehors de la membrane interne

Figure 8A : Undécaprénol phosphate et sous–unité du peptidoglycane phosphorylés.

Figure 8B : Un lien pyrophosphate est formé entre l’undécaprénol et la sous-unité

Figure 8C : La sous-unité est transférée de la membrane à la paroi.

Figure 8D : La sous-unité est libérée et le pyrophosphate clivé en l’absence de bacitracine

Figure 8E : En présence de bacitracine, le pyrophosphate n’est pas clivé.

 

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