INFECTIOUS DISEASE

EN INGLÉS

VIROLOGÍA – CAPÍTULO SEIS  

VIRUS ONCOGÉNICOS

Dr Richard Hunt 
University of South Carolina School of Medicine
Columbia
SC
USA

Traducido por :
Sarah M. Castillo - Jorge
Medico Pasante
Clinica Corominas
Santiago
Rep. Dominicana

 

 

BUSCAR

OBJETIVOS

Aprender cuáles virus pueden causar cáncer en humanos

Aprender cómo las células pueden ser transformadas por los virus

Aprender las diferencias entre los tumores de virus de ARN y los de ADN

Entender cómo los oncogenes de ARN viral provocan una transformación celular

Hay dos clases de estos genes en los que una expresión alterada puede llevar al descontrol de la proliferación:  
(a) Aquellos genes que estimulan el crecimiento y que pueden causar cáncer cuando están hiperactivos. Las mutaciones de estos genes son dominantes. Estos son los llamados oncogenes.
(b) Aquellos genes que inhiben el crecimiento celular y que causan cáncer cuanto son desactivados. Las mutaciones de estos genes son recesivas. Estos son los antioncogenes.

Entender el descubrimiento de proto – oncogenes celulares

Aprender cómo los oncogenes celulares pueden causar cáncer en ausencia de virus

Entender cómo estos descubrimientos llevan al descubrimiento de anti - oncogenes

Entender cómo el descubrimiento de los anti -– oncogenes muestra la forma en que los virus de ADN causan cáncer

CLASES DE VIRUS TUMORALES

Existen dos clases de virus tumorales:

• Virus tumorales de ADN
• Virus tumorales de ARN, estos últimos también llamados RETROVIRUS.

Veremos que estas dos clases tienen diferentes maneras de reproducirse pero tienen un aspecto en común en sus ciclos vitales: la habilidad de integrar su propio genoma en la célula huésped. Dicha integración no es un prerrequisito para la formación tumoral.

Si un virus infecta un célula y altera las propiedades de la misma, se dice que ésta célula ha sido transformada.

LA TRANSFORMACIÓN MEDIANTE UN VIRUS PUEDE SER DEFINIDA COMO: CAMBIOS EN LAS FUNCIONES BIOLÓGICAS QUE RESULTAN DE UNA NUEVA REGULACIÓN DADA POR GENEES VIRALES Y QUE CONFIEREN A LA CÉLULA INFECTADA CIERTAS PROPIEDADS CARACTERÍSTICAS DE UNA NEOPLASIA. ESTOS CAMBIOS USUALMENTE RESULTAN DE LA INTEGRACIÓN DEL GENOMA VIRAL EN LA CÉLULA HUÉSPED.

Una transformación generalmente implica pérdida del control de la proliferación, capacidad de invasión a la matriz extracelular y diferenciación. En los carcinomas, muchas células epiteliales sufren transformaciones epitelio - mesenquimales. Las células transformadas casi siempre exhiben aberraciones cromosómicas.  

La región del genoma viral (AND en virus tumorales de AND o ARN en virus tumorales de ARN) que puede causar un tumor es llamada oncogen. Este gen extraño puede ser transportado hacia una célula y provocar que ésta adopte nuevas propiedades tales como las de inmortalidad y proliferación independiente de anclaje.  

El descubrimiento de oncogenes virales en los retrovirus llevó a la conclusión de que no son propios de los virus, y que genes homólogos (llamado proto – oncogenes) son encontrados en todas las células. De hecho, es probable que el virus haya adoptado un gen celular durante su evolución y que este gen haya sufrido alteraciones subsecuentes. Normalmente, el pronto – encogen celular n no es expresado en una células quiescente puesto que están involucrados en los que es proliferación y desarrollo (lo cual no está sucediendo en todas las células del cuerpo); si acaso, son expresados a niveles muy bajos. Sin embargo, pueden verse expresados aberrantemente cuando la célula es infectada por un virus tumoral que no traiga un oncogen viral consigo. Veremos luego cómo ocurre esto pero está claro que un virus puede causar cáncer de dos maneras: Puede portar un oncogen hacia la célula o puede activar proto – oncogenes celulares.

El descubrimiento de los oncogenes celulares abrió las puertas para la elucidación de los mecanismos mediante los cuales las neoplasias no inducidas por virus pueden ser causadas. Se puede investigar la función de los productos proteínicos de los oncogenes virales y celulares en una célula infectada y en células en las que un proto – oncogen es expresado. Se observará que sus funciones sugieren fuertemente mecanismos de transformación celular a fenotipos neoplásicos. El descubrimiento de los oncogenes celulares llevó al hallazgo de otra clase de genes celulares, los genes supresores de tumoración o anti – oncogenes.

Inicialmente, el papel de los oncogenes virales y celulares en los tumores causados por retrovirus era mucho más evidente que el papel de los oncogenes de los virus tumorales de ADN pero el descubrimiento de los genes supresores de tumores llevó a la elucidación del mecanismo de acción de los oncogenes de los virus de ADN.

VIRUS TUMORALES DE ADN

Los virus tumorales de ADN pueden existir en dos formas:

En células permisivas, todas las partes del genoma viral son expresadas. Esto conlleva a replicación vírica, lisis celular y muerte celular subsiguiente.

 

Virus del papiloma. Imagen EM coloreada con computador. Los 72 capsómeros son pentámeros de la proteína estructural principal. Derechos reservados Dra. Linda M Stannard, 1995 (usado con autorización) 

VIRUS TUMORALES DE ADN INVOLUCRADOS EN NEOPLASIAS EN HUMANOS

FAMILIA: Papovaviridae - Papovavirus

PAPILOMAVIRUS

Los papilomavirus son virus causantes de verrugas que ciertamente también causan neoplasmas humanos y causan cánceres naturales en animales.

Las lesiones verrucoides generalmente son benignas pero pueden convertirse en carcinomas malignos. Esto ocurre en pacientes que padecen epidermodisplasia verruciforme. Los virus del papiloma también se asocian a carcinomas humanos peneanos, uterinos y cervicales y lo más probable es que sean su causa; más aún, las verrugas genitales pueden convertirse en carcinomas.

Los carcinomas de células escamosas de laringe, esófago y pulmón son muy similares histológicamente a los carcinomas cervicales y pueden también asociarse a los papilomavirus.  

Existen 52 tipos descritos de papilomavirus, y aunque no obstante, no todos están asociados con neoplasias, el 16% de todos los cánceres en mujeres y el 10% de todos los cánceres en la población general están asociados al papiloma.

 

Carcinoma verrucoso. El epitelio muestra superficie de maduración, hiperqueratosis y paraqueratosis. Hay muy poca o ninguna atipia celular. El estroma muestra un infiltrado inflamatorio moderado crónico. Archivo de Imágenes del The Johns Hopkins Autopsy Resource (JHAR). 
Figura 3

Las neoplasias vulvares, peneanas y cervicales se asocian con las cepas 16 y 18 del virus del papiloma pero las cepas genitales más comunes del virus del papiloma humano (VPH) son las cepas 6 y 11. Como es de esperar, si de hecho son la causa de ciertas neoplasias, las cepas 16 y 18 provocan una transformación de los queratinocitos humanos. En un estudio alemán, se mostró que 1 de cada 30 mujeres infectadas con el VPH tipo 16 desarrolla una enfermedad maligna, y que 1 de cada 500 personas infectadas desarrolla una neoplasia peneana o vulvar. Puesto que no todos los individuos infectados desarrollan cáncer, probablemente hay cofactores estimulante de la enfermedad. Dichos cofactores han sido identificados en carcinomas del tracto digestivo de las vacas en donde una dieta que contenga helecho común (Pteridium aquilinum) es asociada con la patología.

NOTA, NO OBSTANTE: EL HECHO DE QUE UN VIRUS SE ASOCIE FRECUENTEMENTE CON UN NEOPLASMA NO PRUEBA DE NINGUNA MANERA QUE LA TRANSFORMACIÓN DE LAS CÉLULAS RESULTA POR LA PRESENCIA DEL VIRUS. LA ASOCIACIÓN PUEDE SER CASUAL NO CAUSAL. EL EXPERIMENTO VITAL, HECHO EN MUCHOS SISTEMAS ANIMALES, SERÍA INYECTAR EL VIRUS PURIFICADO DE UNA TUMORACIÓN A UN HUMANO Y OBSERVAR SI EL TUMOR DESARROLLA. POR RAZONES OBVIAS, DICHO EXPERIMENTO NO SE HA REALIZADO. A pesar de esto, los datos epidemiológicos son muy fuertes y, en el caso del cáncer cervical en humanos, la eficacia de las vacunas anti-VPH sostiene convincentemente que el VPH es, de hecho, causa de cáncer cervical.

HPV vaccine appears highly effective against cervical cancer

HPV may cause oral cancer

POLIOMAVIRUS

Virus del simio No. 40
El SV 40 es un polioma virus de los monos que causa sarcomas en hámsteres jóvenes. Fue aislado de células renales normales de mono en las que se replica. Muchos de los que recibieron la vacuna del polio Salk en sus inicios recibieron también SV40 porque el virus de la vacuna era cultivado en células renales de monos. No se ha encontrado elevación en la incidencia de cáncer en estos individuos.

Poliomavirus de los roedores
El virus polioma fue llamado así porque causa una amplia gama de tumores en varias especies animales. Originalmente fue aislado de roedores AK y es completamente permisivo para replicación en células de roedores. Causa leucemias en ratas y hámsteres.

Poliomavirus humanos
Hay dos poliomas humanos aislados, conocidos como BK y JC; ninguno provino de un tumor pero al inyectarse en animales sí causan tumor. El 70-80% de la población es seropositiva para el JC. Este virus causa leucoencefalopatía multifocal progresiva (véase la sección de patologías virales lentas), una enfermedad asociada a inmunosupresión. En 1979, la tasa de incidencia de esta enfermedad era de 1.5 por 10 millones de habitantes. Se ha hecho mucho más común por el SIDA y se observa en 5% de todos los pacientes con SIDA. El virus BK es una importante causa de nefropatía y fallo de injertos (transplantes) en pacientes inmunosuprimidos receptores de transplante renal y casi todas las personas, para la edad de 10 años, en países occidentales tienen anticuerpos anti – virus BK. Recientemente, el ADN del virus BK fue asociado al cáncer prostático en humanos.

BK virus and human prostate cancer

Nota: Los poliomavirus generalmente son líticos y si ocurre una transformación es porque el virus es defectuoso. Luego de la integración al ADN del huésped, sólo se transcriben a ARNm las funciones de FASE TEMPRANA y se expresan como sus productos proteínicos. Estos son los ANTÍGENOS TUMORALES. Dado que la expresión de los genes que codifican los antígenos tumorales es esencial para la transformación celular, estos pueden clasificarse como ONCOGENES.

DEFINICIÓN DE UN ONCOGEN: UN ONCOGEN ES UN GEN QUE CODIFICA UNA PROTEÍNA QUE POTENCIALMENTE PUEDE TRANSFORMAR UNA CÉLULA NORMAL EN MALIGNA. PUEDE SER TRANSMITIDO POR UN VIRUS EN CUYO CASO SE CONOCE COMO ONCOGEN VIRAL.

Los antígenos tumorales del SV 40 son oncogenes

Antígeno T largo: 

Necesario para la transformación de una célula a un estado canceroso

Estimula a la célula huésped a replicar su ADN

Se encuentra en el núcleo y en la superficie celular (antígenos tumorales específicos de transplantes)

Se une al ADN celular

Se une a la proteína p53 (véase debajo)

En el polioma hay un antígeno T medio, además del antígeno T largo, que también puede actuar como un oncogen.

Dos aspectos importantes a tomar en cuenta sobre los antígenos T de los virus tumorales de ADN como oncogenes:

1) Son verdaderos genes virales. No hay homólogos celulares en las células no infectadas.

2) Son necesarios en las infecciones líticas dado que participan en el control de la transcripción de ADN viral y celular.

Estas propiedades deben de ser contrastadas con los oncogenes retrovirales para ser discutidas posteriormente.

FAMILIA: Adenoviridae

ADENOVIRUS

Estos virus son altamente oncogénicos en animales y solo una porción de ellos es integrada en el genoma de la célula huésped. Esta porción codifica para proteínas de función temprana (la región E1A contiene los oncogenes que codifican varios antígenos T). Ninguna neoplasia humana ha sido inequívocamente asociada con los adenovirus. Los productos del gen E1A (proteínas no estructurales de fase temprana) se unen a los productos del gen Rb (véase en la secciones siguientes). Por tanto los polioma – y los adeno - -virus parecen causar de modo similar una transformación celular: mediante la integración de genes de función temprana en el cromosoma y la expresión de estos genes controladores de la síntesis de ADN sin la producción de proteínas estructurales virales.  

FAMILIA: Herpesviridae

HERPESVIRUS

Existe evidencia circunstancia considerable que implica a estos virus de ADN envueltos con neoplasmas humanos. Son altamente tumorigénicos en animales. El genoma del virus del herpes se integra en la célula huésped en sitios específicos y puede causar ruptura de los cromosomas u otros daños (véase debajo). Los herpesvirus frecuentemente son co - carcinógenos. Pueden tener un mecanismo de oncogénesis tipo “golpe y fuga”, quizás mediante la expresión de proteínas temprano en la infección que conllevan a la ruptura cromosómica o a otros daños. Vea debajo.

Los herpesvirus tienen genomas largos de más de 10 genes. Cuando estos virus infectan células que aunque no son permisivas para la producción viral sí se transforman, sólo un subgrupo (cerca de 9) de los genes virales son expresados. Estos genes codifican antígenos nucleares o proteínas de membrana. No todo este subgrupo de 9 genes asociados a transformación celular es expresado en todas las células transformadas por herpes.

Virus Epstein-Barr (Herpesvirus humano tipo 4)

Este es el herpesvirus más fuertemente asociado a cáncer. Infecta primariamente linfocitos y células epiteliales. En los linfocitos, la infección es usualmente no productiva, contrario a en las células epiteliales de las que el virus es derramado (infección productiva).  

El VEB está asociado causalmente a:     

• Linfoma de Burkitt en el trópico, en donde es más común en las regiones en las cuales la malaria es endémica

•  Cáncer nasofaríngeo, particularmente en China y el Sureste de Asia,  en donde ciertos componentes de la dieta pueden actuar como co - carcinógenos

• Linfomas de células B en individuos inmunosuprimidos (tales como los de transplante de órgano o VIH)

• Linfoma de Hodgkin. El VEB ha sido detectado en un alto porcentaje de los linfomas tipo Hodgkin (casi en el 40% de los pacientes afectados)

• Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (Síndrome de Duncan)
   

El VEB puede causar linfoma en los micos titíes y pueden transformar linfocitos B humanos in vitro. 

El VEB causa mononucleosis infecciosa, también conocida como enfermedad del beso y/o fiebre glandular. Esta es una enfermedad auto – limitada de los linfocitos B, los que proliferan benignamente. A menudo, la infección pasa desapercibida (es sub – clínica) y casi la mitad de la población de los países occidentales ha sido infectada para cuando alcanza la edad de los 20 años.  El porqué este virus causa una enfermedad benigna en algunos individuos pero maligna en otros es desconocido.  

Why is Burkitt's lymphoma restricted to certain parts of the world?

X-linked lymphoproliferative disease and EBV

 

  Linfoma de Burkitt causado por el virus Epstein-Barr Imagen del Archivo del The Johns Hopkins Autopsy Resource (JHAR). 
Distribución del Linfoma de Burkitt

Figura 7 Virus Epstein- Barr

Citomegalovirus humanos ( Virus herpético humanos tipo 5)

Este herpesvirus se asocia frecuentemente al sarcoma de Kapposi, aunque hoy en día se cree que este está causado por el recién descubierto herpesvirus tipo 8.

Virus herpético humano tipo 8 (VHH-8, Herpesvirus del Sarcoma de Kaposi)

El VHH-8 infecta linfocitos y células epiteliales/endoteliales y es el agente causal del sarcoma de Kaposi. También se relaciona con malignidades hematológicas, incluyendo linfomas primarios de efusión, la enfermedad multicéntrica de Castleman, los linfomas inmunoblásticos/plasmablásticos relacionados a la enfermedad de Castleman, y a varios desórdenes linfoproliferativos atípicos.  

El VEB y el VHH-8 se han asociado a lesiones orales y a neoplasmas en pacientes infectados con VIH. Dentro de estas patologías está la leucoplaquia oral vellosa la cual es benigna y causa engrosamientos blanquecinos en el epitelio lingual en donde prolifera el virus.  

Castleman's disease

Para más información sobre los herpesvirus y las patologías que causan, refiérase al capítulo 11 de la sección de Virología Herpesvirus

Representación diagramática del virión de la hepatitis B y los componentes antigénicos de su superficie

 

Figura  8   Estas 4  imágenes: Derecho reservado Dra Linda M Stannard, Universidad de  Cape Town, Sudáfrica, 1995 (usado con autorización). 

El virus de la hepatitis B es muy diferente a otros virus tumorales de ADN. De hecho, aún cuando es un virus de ADN, es más parecido a los oncornavirus (virus tumorales de ARN) en su modo de replicación. La Hepatitis B es un problema vasto de Salud Pública y el carcinoma hepatocelular, que es uno de los cánceres más comunes mundialmente, bien puede ser causado por el VHB. Hay una fuerte correlación entre los portadores crónicos del HBsAg (antígeno de superficie del virus hepatitis B) y la incidencia de carcinoma hepatocelular. En Taiwán, se ha demostrado que los portadores del HBsAg tienen un riesgo de padecer de carcinoma hepatocelular 217 veces más algo que quiénes no portan el antígeno. 51% de las muertes de portadores del HBsAg son debidas a cirrosis hepática o a carcinoma hepatocelular, comparado al 2% de la población general.

NOTA: El virus hepatitis B es un virus tumoral de ADN PERO tiene una forma rara de replicación. El ADN se transcribe a ARN no sólo para la manufactura de proteínas víricas sino también para la replicación genómica. El ARN genómico se transcribe de nuevo a ADN genómico. Esto se denomina TRANSCRIPCIÓN INVERSA. Esto no es típico de los virus tumorales de ADN pero la transcripción inversa es un factor importante en el ciclo de vida de los virus tumorales de ADN. Véase más adelante.

 
Replicación del retrovirus
Figura 11

VIRUS TUMORALES DE ARN (RETROVIRUS)

Los retrovirus se diferencian de los virus tumorales de ADN en que su genoma es de ARN, pero son similares en que el genoma es integrado al de la célula huésped.

Puesto que el ARN compone el genoma de las partículas virales maduras, debe ser copiado a ADN antes de su integración a los cromosomas de la célula huésped. Este estilo va en contra del dogma central de la biología molecular que establece que ADN se copia a ARN.

Estructura de los retrovirus

La envoltura externa viene de la membrana plasmática de la célula huésped

Las proteínas de envoltura (antígenos de superficie) son codificadas por el gen env (envoltura). Un producto primario del gen se sintetiza pero es dividido de manera tal que exista más de una glicoproteína de superficie en el virus maduro (la división se realiza mediante un enzima de la célula huésped en el aparato de Golgi).

Dentro de la envoltura hay una cápside icosaédrica que contiene proteínas codificadas por el gen gag (AntiGeno Grupo- específico). Las proteínas codificadas por el gen Gag también cubren el ARN genómico. Igual que en el anterior, sólo hay un producto primario del gen. Este es dividido por una proteína codificada por el virus (del gen pol)

Hay dos moléculas de ARN genómico por partícula vírica con una chapa en el extremo 5’ y una secuencia poli-A en el extremo 3’. Por tanto, el virus es diploide. El ARN es de sentido positivo (igual que un ARNm).

Aproximadamente 10 copias de la transcriptasa inversa están presentes dentro de un virus maduro, estas son codificadas por el gen pol.

El gen Pol codifica para varias funciones (igual como sucede con los genes gag y env, una poliproteína única es sintetizada y luego dividida)
 

Los productos del gen pol son:

a) Transcriptasa inversa (una polimerasa que copia ARN en ADN)

b) Integrasa (integra el genoma viral al genoma de la célula huésped)

c) RNasa H  (divide el RNA a medida que el ADN es transcrito de modo que la transcriptasa inversa pueda sintetizar la segunda cadena complementaria de ADN)

d) Proteasas (dividen las poliproteínas traducidas de los ARNm de los genes gag y pol). Nota: esta es una proteína codificada por el virus y el blanco de una nueva generación de drogas antivirales.

GRUPOS DE RETROVIRUS

ONCOVIRINAE
Estos incluyen los virus tumorales y los de morfología similar. El primer miembro descubierto de este grupo fue el Rous Sarcoma Virus – que causa un neoplasma retardado en los pollos.   

Los virus de este grupo que pueden causar tumores en humanos son: 

HTLV-1 (virus linfotrópico T humano tipo 1) que causa leucemia-linfoma T del adulto (leucemia de células T de Sezary). Esta patología se encuentra con frecuencia en algunas islas japonesas, el Caribe, América Latina y África. El HTLV-1 es de transmisión sexual.  

More on HTLV-1

HTLV-1 in South America

HTLV-1 Sexual Transmission

HTLV-2 (virus linfotrópico T humano tipo 2) que causa Leucemia de Células Pilosas (anteriormente llamada Reticuloendoteliosis leucémica). El virus es endémico en regiones específicas de las Américas, particularmente en poblaciones nativas.

More on HTLV-2

LENTIVIRINAE
Estos tienen un largo período latente; mayormente se asocian con enfermedades de los mamíferos ungulados (i.e. virus Visna) sin embargo, el VIH (antes conocido como HTLV-III) que causa SIDA pertenece a este grupo. Está mucho más relacionado a algunos Lentivirinae que a los HTLV-I y HTLV-II que son Oncovirinae

SPUMAVIRINAE
No hay evidencia hasta ahora de efectos patológicos causados por estos virus. Estableces infecciones persistentes en muchas especies animales. Han sido aislados de primates (incluyendo humanos), reses, felinos, y leones marinos. Las células infectadas por spumavirus tienen un aspecto espumoso (por la presencia de numerosas vacuolas) y usualmente forman sincitios de células gigantes multinucleadas. El virus espumoso del chimpancé (simio) es el prototipo. El virus espumoso humano es una variante del virus espumoso del simio y usualmente es adquirido a través de mordeduras de monos.

INFECCIÓN Y TRANSFORMACIÓN DE UNA CÉLULAS POR UN RETROVIRUS

Las siguientes etapas se dan en el proceso de infección:

1) Unión a un receptor de superficie células específico

2) Engullimiento por endocitosis o por fusión directa a la membrana plasmática. El virus podría necesitar entrar a través de un endosoma de pH bajo antes de que pueda ocurrir la fusión aunque algunos (i.e. VIH) pueden fusionare directamente con la membrana plasmática.

3) El ARN (de sentido positivo) es copiado por la transcriptasa inversa a ADN de sentido negativo. Aquí, la polimerasa actúa como una ADN-polimerasa ARN-dependiente. Nota: la transcriptasa inversa es una polimerasa de ADN y por tanto necesita un imprimador. Este es un ARNt que es incorporado en la partícula vírica.

4) El ARN es desplazado y degradado por una actividad ARNasa H codificada por el virus. La transcriptasa inversa ahora actúa como una ADN-polimerasa dependiente de ADN y copia los nuevos ADN en una cadena doble de ADN. Este es el pro virus.

5) El ADN de cadena doble es integrado en el ADN de la célula huésped (véase más adelante) usando un enzima integrasa codificada por el virus. Este ADN es copiado cada vez que el ADN celular es copiado. Por tanto, en esta etapa el pro virus es como un gen celular cualquiera.

6) Un ARN genómico (de sentido positive) en su totalidad es copiado del ADN integrad por una ARN-polimerasa II de la célula huésped. Es chapado y poliadenilado.

Puesto que el ARN genómico tienen el mismo sentido que el mensaje, también actúa como un ARNm para las poliproteínas de GAG y POL.  

El ARN genómico es empalmado por enzimas nucleares del huésped para dar ARNm a otras proteínas como las de ENV. El ARN de algunos retrovirus más complejos como el HTLV-1 y HIV sufre empalmes múltiples (véase las notas sobre VIH).

Nota: El ARNm viene de empalmes del ARN genómico o es el ARN genómico. Como resultado, tanto el ARNm como el ARN genómico deben tener el mismo sentido – y como el ARNm es de sentido positive, el ARN genómico de todos los retrovirus también es de sentido positivo.

MECANISMOS DE REPLICACIÓN DEL GENOMA VIRAL

Si la ARN – polimerasa II del huésped es usada para copiar el ADN otra vez en ARN, hay varios problemas al tener ADN en las formas pro víricas pero un genoma de ARN en las partículas víricas maduras.  

Entre estos problemas se incluyen: 

1) Que la ARN polimerasa II no copia las secuencias de control de corriente-arriba y corriente-abajo. Solamente copia la información necesaria para sintetizar una proteína.  

2) Que la ARN polimerasa no hace corrección de errores (comprobación)

 

Fallo de la ARN polimerasa II en copiar el gen completo

El problema es que, al transcribir genes, la ARN polimerasa II necesita puntos de control y reconocimiento corriente-arriba de punto de iniciación de la transcripción. El punto corriente-arriba al que se une la polimerasa se llama PROMOTOR. Los promotores no son copiados al ARNm puesto que no tienen función en la traducción proteica. Luego de unirse al promotor, la polimerasa empieza la transcripción corriente-abajo, en un punto llamado de iniciación de ARN. La polimerasa continúa transcribiendo el ADN en ARN hasta que llegue a una secuencia de terminación/poliadenilación, que no es copiada en su totalidad puesto que tampoco tiene función en la síntesis proteica. Además, los puntos tanto corriente-arriba como corriente-debajo de la región de transcripción, son secuencias de control que modulan la transcripción del gen. Estos son los llamados POTENCIADORES. Estos son partes esenciales de cualquier gen y han de estar presentes para que la ARN polimerasa II trabaje, pero no son copiados a ARN. Esto es debido a que la ARN polimerasa II en la célula huésped tiene la función de sintetizar ARN mensajero el cual prescindible luego de la traducción. Para sintetizar una proteína, la molécula de ARNm per se no necesita las secuencias de control del gen original. Por eso, la utilización de ARN polimerasa II de la célula huésped significa que las secuencias de control presentes en el genoma original no estarán presentes en el genoma de ARN de los viriones progenie.

Esto significa que la copia de ADN del genoma viral de ARN debe integrarse al ADN del huésped corriente-debajo de un promotor en el huésped y corriente-arriba de los puntos de terminación O debe encontrar una manera de proveer sus propias secuencias de control (las que, como ya mencionamos, no son copiadas al genoma de la progenie). Sucede lo segundo de una manera muy compleja.

¿Cómo puede un retrovirus proveer sus propios promotores de control y potenciadores si estos no son transcritos cuando el ADN del pro virus es copiado a su forma de ARN genómico?

He aquí un breve (e incomplete) resumen de cómo un retrovirus puede hacer esto:

1) El ARN viral está compuesto de tres regiones. En cada terminal hay repeticiones (llamadas, repeticiones terminales). Las secuencias de repetición (R) (ilustradas en verde) no codifican proteínas. Entre dos repeticiones, hay una región única (no repetida) que contiene los genes víricos que codifican proteínas (GAG, POL y ENV) además de otras secuencias únicas en cualquiera de los dos terminales que no codifican proteínas. En el terminal 5' del ARN genómico está la región U5 y en el terminal 3' está la región U3. PBS (en el diagrama) es el sitio de unión del imprimador. El ARNt se una aquí cuando la transcriptasa inversa empieza a copiar. PPT es tracto de polipurina.

VÍDEO

Formación del repeticiones terminales largas (LTR)
 Requiere el plug-in de  Flash

2) En la forma integrada (cuando es transcrito al ADN e insertado en el cromosoma de la célula huésped), el pro virus es más complicado. Se encuentra que parte de la región U3 del ARN genómico ha sido copiada y transpuesta en el terminal opuesto del genoma. A su vez, parte de la región U5 ha sido copiada y transpuesta en el otro terminal. Esto da al ADN integrado la estructura mostrada en la figura 15B. Por conveniencia, sólo se muestra una sola cadena del ADN.  

Ahora, por supuesto, encontramos repeticiones terminales largas puesto que las regiones U3 y U5 también se repiten. Las regiones U3-R-U5 son conocidas como repeticiones terminales largas (LTRs, por su siglas en ingles). La región U3 contiene toda la información del promotor necesaria para iniciar la transcripción del ARN en el punto de origen de la región R (repetición) mientras que la región U5 contiene toda la información necesaria para la terminación luego de la otra región R. Aparte de esto, las LTRs contienen información que promueve el grado de transcripción de los tres genes retrovirales (regiones potenciadoras). Estos potenciadotes pueden estar corriente-arriba o corriente-debajo de la porción codificadora de proteínas de los genes.

La ARN polimerasa II del huésped copia el ADN del pro virus a ARN genómico que, en adición, puede ser empalmado a ARNm. Puesto que la polimerasa empieza luego del promotor (en U3), en el sitio de origen de la transcripción, comienza exactamente al inicio de la región R (figura 16). Por tanto, se obtiene un copia fidedigna (o casi totalmente fidedigna – véase debajo) del ARN que entró a la célula. Las secuencias de terminación y la señal de poli-A están en la región U5, que tampoco es copiada.

Debido a este mecanismo, solo puede haber una región promotora (de U3) para los tres genes virales, así que todos deben ser transcritos juntos. Las enzimas de empalme, de la maquinaria de empalme de la célula huésped, cortan la primera transcripción para formar los ARNm individuales necesarios. (Vea la sección de VIH en la cual esto se ha elucidado). Contrario a la situación que se tiene con los virus tumorales de ADN, aquí no hay distinción entre funciones tempranas ni tardías.

El  lector podría preguntare porqué, si U5 contiene regiones de terminación y poliadenilación, la transcripción no termina simplemente al final de la primera región R de las repeticiones terminales largas (figura 15b) y nunca llega a genes estructurales. La región de terminación del primer U5 es reprimida, usualmente mediante complejos mecanismos secundarios. En algunos retrovirus hay una secuencia en el gen gag que provee el contexto para reprimir la activación de terminación de la primera región U5. Claramente la segunda región U5 no tiene un gen gag que le procede.

La replicación del ARN y la síntesis de las cadenas complementarias de ADN se llevan a cabo por la transcriptasa inversa. La transcriptasa inversa es una ADN polimerasa ARN dependiente y, al igual que las ADN polimerasas, necesita un imprimador. Este es un ARNt celular que es empacado dentro de la partícula viral.

Esta estrategia de replicación viral en la que el ARN viral primero es copiado a AND (por la transcriptasa inversa) que luego da paso a ARNm y proteínas supone otro problema para el virus. El paso inicial (ARN a AND) se lleva a cabo por una enzima viral que normalmente no se encuentra en las células. Aún así este paso de la transcripción debe de llevarse a cabo antes de la transcripción de cualquier ARNm o de la traducción proteica. El problema se soluciona por el virus, el cual carga cerca de 10 copias de la proteína transcriptasa inversa. Estas fueron empacadas cuando el virus fue ensamblado en la precedente célula huésped.

Figura 17

La estructura ilustrada en la figura 15A y en la parte superior de la figura 17 es aquella de un retrovirus típico con tres genes estructurales (gag, pol y env) pero ninguno de estos es oncogénico. Si el virus ha de transformar una célula, además de, o en vez de parte del genoma gag/pol/env, debe de tener secuencias que alteren la síntesis celular de AND y proveer las otras funciones que son típicas de una célula transformada. Entonces, también se encuentra un ONCOGEN (onc) en el genoma viral de muchos retrovirus que transforman células a neoplasia (figura17).

Definición de transformación líricamente-inducida: Los cambios en las funciones biológicas y en la especificidad antigénica de una célula que resultan de la integración de secuencias genéticas virales al genoma celular y que confieren a la célula infectada ciertas propiedades de neoplasia.  Note, no obstante, que la transformación puede ser inducida por factores diferentes de virus i.e. carcinógenos.

¿QUÉ SON LOS GENES ONCOGÉNICOS EN LOS RETROVIRUS?

En los retrovirus, estos fueron descubiertos primero como un gen extra en el Rous sarcoma virus (RSV). Este gen fue llamado src (por sarcoma). El src no es necesario para la replicación viral. Es un gen extra aparte de los (gag/pol/env) necesarios para la continua reproducción del virus. El RSV tiene un genoma completo de gag/pol/env. Supresiones/mutaciones en el src suprimen la transformación y promoción del tumor pero el virus todavía es capaz de otras funciones. El RSV es diferente en que ha podido manejar la retención completa de su genoma gag/pol/env. 

Muy contrario al RSV, muchos retrovirus han perdido parte de su genoma para acomodar un oncogen (Figura 18). Esto tienen dos consecuencias:

1) La proteína codificada por el oncogen es a menudo parte de una proteína fusionada con otros aminoácidos virales anexos

2) El virus debe sobrepasar el problema deque no puede replicarse en su totalidad. Para replicar y yemar de la célula huésped necesita los productos de otro virus, un virus ayudante.

Cerca de 40 oncogenes han sido identificados hasta ahora. Note que han sido denominados por un código de tres letras (i.e. src, myc) que generalmente refleja el virus del que han sido aislados. Algunos virus pueden tener más de un oncogen (i.e. erbA, erbB). A continuación se enumeran algunos de los más estudiados:

LAS CÉLULAS TIENEN PROTO-ONCOGENES

Una vez descubiertos los oncogenes retrovirales, una sorprendente observación fue hecha: Contrario a la situación que se da con los oncogenes de los virus de AND, los cuales son genes virales verdaderos, existen homólogos de todos los oncogenes retrovirales en células que no han sido infectadas por un retrovirus. Estos homólogos celulares usualmente se involucran en el control del crecimiento y en la proliferación/diferenciación y tienen importantes funciones no-transformantes en la célula; algunos causan cáncer bajo ciertas circunstancias y, supuestamente, aquellos que no se ha demostrado que producen cáncer tienen la capacidad de hacerlo si se someten a las condiciones apropiadas. Los homólogos celulares de los oncogenes virales son llamados proto – oncogenes. Para distinguir oncogenes virales de proto-oncogenes celulares, se les refiere como v-onc y c-onc respectivamente. Nota: los c-oncs no son idénticos a sus v-oncs correspondientes. Parece ser que el virus adoptó un gen de control de crecimiento o diferenciación y, luego de adquirirlo, el gen ha sido sujeto a mutación.

Definición de un proto-oncogen: Un gen del huésped que es homólogo a un oncogen que se encuentra en un virus pero que puede inducir transformación solo después de haber sido alterado (sea por mutación o cambio en su contexto como es el pasar al control de un promotor altamente activo). Usualmente codifica una proteína que funciona en la replicación del ADN o en el control de crecimiento en algún estadio del desarrollo normal del organismo.

CARACTERÍSTICAS DE LOS PROTO – ONCOGENES CELULARES

1) Estos son genes celulares típicos con secuencias de control típicas. Y, al igual que muchos de los genes eucarióticos, muchos tienen intrones (los oncogenes retrovirales no)

2) Muestran herencia mendeliana normal

3) Al igual que todos los genes en el genoma eucariótico, siempre están en el mismo lugar en el genoma (cf. con lo que se esperaría de los retrovirus endógenos que, con el tiempo, se han incorporado al genoma celular)

4) No hay secuencias de repeticiones terminales largas (LTR) (los v-oncs siempre están en el contexto de una LTR)

5) Los oncogenes virales son muy similares a los c-onc del animal del que se cree que virus adquirió el gen. Por tanto, el v-src del RSV es más parecido al src del pollo que al del humano. Nota: el v-onc fue adquirido hace muchísimo tiempo accidentalmente por el virus del genoma de una célula huésped previa.

6) Los oncogenes celulares son expresados por la célula en ciertos periodos de su ciclo de vida, usualmente cuando la célula está en crecimiento, replicación y diferenciación normal. Usualmente son proteínas que están implicadas en el control del crecimiento.

7) Los oncogenes celulares son altamente conservados

Si v-onc y c-onc son tan parecidos, ¿por qué cuando un virus introduce el v-onc causa estragos en la célula? Esto se debe a diferencias en los genes, mutaciones que han ocurrido en el gen luego de haber sido adquirido por los virus. Estos cambios incluyen:

1) Sustitución de amino ácidos o supresiones que resultan en productos alterados de la traducción.

2) Muchas proteínas v-onc son fusiones de proteínas traducidas de un v-onc, híbridas de un gen de un c-onc y un gen viral.

3) Los v-oncs se insertan en el genoma del huésped junto con las secuencias de repeticiones largas (LTRs) que contienen promotores/potenciadores. ¡Esto probablemente resulta en una sobre-expresión de un gen que se conoce que está implicado en el control de la replicación y transcripción de ADN!  

LOS RETROVIRUS QUE SE TRANSFORMAN CRÓNICAMENTE NO TIENEN V-ONCs

La observación de que un virus de transformación aguda tal como el RSV contiene un gen extra, el oncogen, explica su alto potencial neoplásico, pero, al contrario, los retrovirus que se transforman crónicamente solo producen tumores lentamente y no tienen ningún gen equivalente con un v-onc. Como mucho, tienen los tres genes virales usuales (gag/pol/env). Un ejemplo es el virus de la leucosis aviar.

¿Cómo es que los virus que se transforman crónicamente inducen un tumor si no tienen oncogen?

Oncogénesis por inserción de potenciador
Figura 20

Entonces, durante la integración, el virus llega para posarse corriente-arriba del c-myc que luego bajo la influencia de promotores LTR del virus conlleva a una sobre-expresión del c-myc. Esto se conoce como oncogénesis por inserción de promotor (Figura 19).

 Pero en algunos tumores el virus se coloca corriente-abajo del gen c-myc. Aunque se observó, que las LTRs, además de promotores, tienen secuencias de potenciadores. Se conoce que estas secuencias potenciadotas pueden estar corriente-arriba o corriente-abajo para expresarse. Esto se conoce como oncogénesis por inserción de potenciador (Figura 20).

¿Por qué ésta inserción cerca del c-myc es tan importante? La proteína codificada por este gen se encuentra en el núcleo del las células normales y está implicada en el control de la síntesis de ADN. Se puede demostrar que la sobre-expresión del c-myc lleva rápida replicación del ADN.

A Muchos genes pueden asignarse a sitios específicos en los cromosomas

B Muchos sitios de separación en un cromosoma que están muy cercanos a un proto-oncogen celular
Figura 21

¿PUEDEN LOS ONCOGENES CELULARES ESTAR IMPLICADOS EN CÁNCER NO-INDUCIDO POR VIRUS?

Una vez demostrado que los virus pueden introducir un oncogen a la célula o controlar un proto-oncogen celular para provocar un tumor, surgió la pregunta de que si los proto-oncogenes celulares pueden inducir un tumor en la ausencia de infección por retrovirus. Y la respuesta es ¡sí! Otros reordenamientos cromosómicos pueden poner un c-onc bajo el control de un promotor/potenciador errado (Figura 21). Por otro lado, el c-onc puede ser mutado de manera tal que sea sobre expresado o que codifique una proteína mutante con una función alterada.

El mapeo o cartografía cromosómica permite precisar la localización de un gen en un cromosoma particular y muchos cánceres asociados con alteraciones en los cromosomas, particularmente con translocaciones (el rompimiento de un cromosoma de forma tal que los dos fragmentos se asocian con partes de otro cromosoma). 

Muchos sitios de separación en células tumorales están muy cerca de un c-onc conocido. ¡Esto es altamente sugestivo y es improbable que ocurriese por casualidad!

* En el linfoma de Burkitt el c-myc del cromosoma 8 se transloca al cromosoma 14 a una región próxima al gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas. Aparentemente, el proto-oncogen puede someterse al control del promotor Ig, el cual es presuntamente muy activo en linfocitos B.  Esto explica porqué el tumor surge en células B. En otros linfomas, un c-onc se coloca cerca del promotor de las cadenas ligeras de inmunoglobulina. Estos también son linfomas de células B.  

El virus de Epstein-Barr es la causa probable del linfoma de Burkitt. Este es un herpesvirus y los herpesvirus causan separaciones cromosómicas con frecuencia.

¿HAY EVIENCIA DE QUE LAS MUTACIONES EN ONCOGENES CELULARES PUEDEN TAMBIEN RESULTAR EN UNA TRANSFORMACIÓN?

La mejor evidencia viene de los oncogenes celulares que son homólogos de oncogenes virales encontrados en la cepa Harvey de virus de sarcoma en roedores (el v-onc se conoce como HaRas). Este c-onc se aisló de carcinomas vesicales y se comparó con proto-oncogenes c-onc normales. En muchas células tumorales sólo un único cambio se ha encontrado en la secuencia de aminoácidos de la proteína, el aminoácido glicina fue intercambiado por valina en la posición 12. En la posición 12 solo glicina y prolina dan un crecimiento normal. Cualquier otro aminoácido en esta posición dan una célula transformada. En carcinoma pulmonar, el ADN transformante también contiene c-HaRas, y también tienen una mutación puntual, en este caso en la posición 61.
 

¿CUÁL ES LA FUNCIÓN NORMAL DE LOS ONCOGENES?

Como se mencionó anteriormente, los c-oncs son genes celulares normales que son expresados y funcionan en algunas etapas de la vida de la célula. Se esperaría que estos estuviesen involucrados en la síntesis de ADN o quizás en la cascada de señales que llevan a la proliferación. Más de 40 oncogenes han sido identificados y probablemente aún haya algunos por descubrir todavía.

Se puede subdividir los oncogenes celulares en aquellos que codifican proteínas nucleares y aquellos que codifican proteínas extranucleares. Los últimos se asocian más frecuentemente con la membrana plasmática de la célula. (Figuras 22 y 23).

Productos de los oncogenes que son proteínas nucleares: i.e. myc, myb. Estos se implican en el control de la expresión genética (esto es la regulación de la transcripción – son factores de transcripción) o en el control de la replicación de ADN. Las neoplasias se asocian con una transcripción elevada del oncogen pero una expresión fuerte no siempre es necesaria, en vez es más necesario que el gen esté constitutivamente activo que bajo el control de procesos regulatorios normales.

Productos de los oncogenes que son proteínas citoplasmáticas o asociadas a membrana: i.e. abl, src, ras. Este tipo de oncogen no exhibe expresión alterada pero parece que se convierte de pronto-oncogen a oncogen por mutación. Entonces, en tumores inducidos por src, una sobre expresión fuerte del oncogen no tiene ningún efecto.

  

Clases de productos de proto-oncogenes celulares 
GF = factores de crecimiento
REC = receptor de membrana
GP = transducers de señales de proteínas G
KINASA = tirosin kinasa asociada a membrana
CYT KINASE = proteína kinasa citoplásmica
Figura 23

En cada uno de estos casos, la mutación es dominante. Por tanto, por ejemplo si un alelo del erb-B (un homólogo del receptor del EGF o factor de crecimiento epidérmico) es mutado de manera tal que es constitutivamente activado (i.e. no necesita unirse a su ligando –el factor de crecimiento epidérmico – para iniciar su actividad de tirosina cinasa), entonces la señal está activa, sin importar que el otro alelo esté normal.

ANTI-ONCOGENES (Genes supresores de tumor)

La manera en que los retrovirus causan formación tumoral vía oncogenes se estableció antes de que se conociera la forma en los virus tumorales de ADN causaban tumores. Ciertamente, los virus tumorales de ADN portan oncogenes (i.e. antígeno T SV40), pero ¿de qué manera estas proteínas, codificadas por genes víricos verdaderos sin ningún homólogo celular, causan la formación de tumores?

Se conoce desde hace mucho tiempo que la mayoría de los tumores son resultado de mutaciones dominantes, i.e. se adquiere o gana una función que hace que la célula crezca cuando no debe (Figura 24A). Por ejemplo, como se mencionó anteriormente, si tenemos un receptor que emite una señal cuando se liga a un factor de crecimiento al activar su actividad tirosina cinasa y ese receptor es mutado de forma tal que su actividad de tirosina cinasa queda permanentemente activada, la célula obtendrá una señal aberrante de crecimiento aún en un heterocigoto. Por tanto, el alelo mutante es dominante sobre el alelo normal.

Retinoblastoma: Un tumor recesivo

Hay una curiosa clase de tumores que no encaja en las características usuales en las que un oncogen mutante es dominante sobre el normal.

En el retinoblastoma, aparentemente existe una lesión que es recesiva, es decir la mutación que causa el cáncer es de pérdida de función (Figura 24B). (Esto es recesivo porque, en un organismo diploide, hay dos genes. Si un alelo es mutado de forma que ya no funciona, el otro alelo puede todavía codificar una proteína normal y su función permanece. Para que haya un pérdida de función y que no se sintetiza ninguna proteína normal, ambos genes deben sufrir mutación, i.e. una mutación recesiva). Por tanto, parece que la proteína que es codificada por el gen del retinoblastoma (Rb) es una supresora de crecimiento. Si una mutación homocigota ocurre en el gen Rb, no habrá ningún producto Rb y la célula crecerá anormalmente porque ya no hay un supresor de crecimiento presente. El producto del gen Rb ha sido identificado como una proteína de 105 kDaltons ubicada en el núcleo.

Un heterocigoto para el alelo Rb todavía tiene un Rb normal y los tumores todavía pueden ser suprimidos pero un homocigoto no tiene ningún Rb funcional y los tumores no pueden ser suprimidos.

Arriba, hemos dado a notar que la proteína E1A del adenovirus (de función temprana) está de alguna manera involucrada en la tumorigénesis. ¡Se ha encontrado que la proteína E1A en la célula transformada-infectada por un adenovirus forma un completo con una proteína de 105kD! Esto resulta que es el producto del gen Rb (Figura 25). Entonces, parece que el adenovirus puede causar un crecimiento anormal celular al formar complejos (y por tanto al inactivar) una proteína celular cuya función normal es de inhibición de crecimiento. Los tumores causados por la desactivación del producto del gen Rb son, no obstante, bastante raros.

p53 y cáncer en humanos

Desde las dos últimas décadas, desde su descubrimiento en 1979, un gen conocido como el gen p53 (denominado así por el tamaño de la proteína que codifica) ha sido relacionado a muchos cánceres incluyendo muchos que son hereditarios. En estos cánceres hereditarios, resulta que el gen p53 es mutante. Las alteraciones en esta proteína parecen ser la base (directa o indirecta) de la mayoría de los cánceres en humanos. En total, el 60% de los cánceres en humanos implican al p53

El 80% de los cánceres de colon implican al gen p53

Inicialmente, se creyó que el producto del gen p53 causaba cáncer pero estudios posteriores demostraron lo contrario, el p53 es, como el producto del gen del retinoblastoma, un supresor de tumor. La proteína p53 ha sido llamada El Guardián del Genoma puesto que regula múltiples componentes del sistema del control de daños del ADN.

¿Cómo trabaja el p53 en una célula funcional? Normalmente, solo hay unas cuantas de las molécula supresoras p53 en una célula sana y estás están en constante rotación y recambio, pero cuando el ADN resulta dañado (sea por radiación o mutágenos químicos) y se da la replicación, el recambio de p53 cesa. El aumento de p53 detiene la replicación del ADN.  

p53 es un factor de transcripción. Cuando se acumula, el p53 se une a sitio/s específico/s en lo cromosomas y activan otros genes y estos, a su vez, detienen la mitosis. El p53 también puede actuar de otra manera, cuando se acumula puede encaminar a la célula hacia la apoptosis. Si el p53 causa o no una detención reversible del crecimiento o apoptosis depende del estado de activación celular; por ejemplo, un daño extensivo no reparable del ADN puede llevar a una producción sostenida de p53 encaminando la célula a apoptosis. En casos hereditarios, hay una mutación en el gen p53; generalmente es una mutación puntual y la proteína ya no puede unirse en su posición correcta al ADN y por tanto no puede suprimir la replicación del mismo.

Al igual que el producto del gen Rb, se esperaría que el efecto del p53 sea recesivo puesto que el otro alelo p53 es normal y debería por tanto sintetizar una proteína funcional y suprimir la replicación de ADN como es normal; esto es, si se es heterocigoto para la mutación – aunque, por supuesto, sólo se está a una mutación de la carcinogénesis. Entonces, ¿por qué las células que son heterocigotas para la mutación en p53 también tienen problemas? Desafortunadamente, la proteína del p53 forma tetrámeros en un arreglo en forma de listón y si la mitad de las proteínas del p53 son mutantes, hay una gran probabilidad de que cada tetrámero tenga una molécula p53 mutante y que esto inactive el tetrámero, un efecto negativo - dominante.

Aunque hemos aprendido bastante de familias que han heredado mutaciones en el p53, está claro que muchas de las mutaciones del p52 se dan por factores ambientales no-hereditarios: carcinógenos (benzopireno en el humo, aflatoxinas en el moho de maníes y maíz, luz UV) que resultan en mutaciones puntuales. Nota: también existen mutaciones del p53 que son de ganancia de función y llevan a tumores muy agresivos. Esto activa genes de replicación de ADN.

¿Qué tiene esto que ver con los virus tumorales de ADN? Tal como el producto del gen del retinoblastoma, la presencia de un virus puede simular una mutación y extraer los genes de supresión tumoral al formar complejos de sus formas inactivadas e impedir su unión a sitios específicos del ADN. Esto es lo que parece que ocurre en la hepatitis C que causa carcinoma hepatocelular. En el caso de las células infectadas por el virus del papiloma humano, el p53 se une a la proteína E6 y se refiere a una proteína que reconoce un sitio de separación en el p53 y, de esa manera, lo destruye (Figura 26). Además, la proteína E7 se une e inactiva la proteína Rb.

Nota: Con la terapia de radiación, se creía que la radiación dañaba el ADN de las células en división para que no pudieran dividirse más. Pero, de hecho, la radiación sólo altera un poco el ADN lo cual no destruye la célula, pero esta pequeña alteración es suficiente para provocar una regulación a-la-alta de la producción del p53. Se están llevando a cabo innumerables estudios para demostrar si se puede introducir genes p53 sanos a las células e inactivar el crecimiento tumoral.

Así, nuestro conocimiento sobre cómo los retrovirus causan cáncer ha llevado a la elucidación de la, antes enigmática, forma en que los virus tumorales de ADN causaban lo mismo.

Regreso a la sección de Virologia Microbiología e Inmunología on line

Esta página se modificó recientemente en Saturday, February 07, 2015
Mantenimiento de la pagina por Richard Hunt