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EN INGLÉS |
IMMUNOLOGÍA - CAPÍTULO NUEVE
CÉLULAS QUE PARTICIPAN EN LAS RESPUESTAS INMUNES
Dr William Bowers
Traducido al español por: Carlos Javier López Victorio y Dr. Fernando
Enríquez Rincón
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VIDEOCONFERENCIA
EN INGLÉS |
CENTRO
DE INVESTIGACION Y DE ESTUDIOS AVANZADOS DEL IPN |
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Editado e
ilustrado por Dr Richard Hunt |
OBJETIVOS DE ENSEÑANZA
Proporcionar una vista general de los tipos de interacciones celulares
y las moléculas que son requeridas por la inmunidad específica
Describir la inmunidad específica y las células que participan
Leucocito
(linfocito) en un capilar (TEM x16,210)
©
Dennis Kunkel
Microscopy, Inc.
Used
with permission |
DESCRIPCIÓN GENERAL
La inmunología es el
estudio de los mecanismos que un hospedero ha desarrollado para deshacerse
por si mismo de patógenos y de otras sustancias extrañas.
Existen dos sitios en los
cuales los patógenos pueden ser ubicados.
1. Sitios
extracelulares
2. Sitios
intracelulares
Los anticuerpos son
efectivos contra patógenos extracelulares y funcionan principalmente en tres
formas:
Neutralización
a. Los anticuerpos
pueden unirse a toxinas bacterianas.
b. Los anticuerpos se
pueden unir a moléculas que los virus y las bacterias usan para
adherirse a las células e introducirse para causar la infección.
Opsonización
Un anticuerpo facilita
la eliminación por fagocitos.
Activación del
Complemento
Los anticuerpos
facilitan la eliminación por fagocitos y la lisis de ciertas bacterias.
Deberá notarse que cada clase
de anticuerpo tiene distintos sitios de acción y no son igualmente efectivos en
neutralización, opsonización o en la activación del complemento.
Los anticuerpos no son
particularmente efectivos contra patógenos que residen intracelularmente.
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Figura 1
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A
Unión y neutralización de una toxina bacteriana por anticuerpos,
impidiendo la interacción con el hospedero y el desarrollo de la
patología.
La toxina libre puede reaccionar con los receptores de la célula
hospedera, no así los complejos toxina-anticuerpo. Los anticuerpos
también neutralizan completamente partículas virales y células
bacterianas al unírseles a estas e inactivándolas. El complejo
antígeno:anticuerpo es eventualmente retirado de la circulación y
degradado por los macrófagos. Al recubrir los anticuerpos al antígeno,
lo hacen reconocible como extraño por los fagocitos (macrófagos y
leucocitos polimorfonucleares), los cuales lo ingieren y lo destruyen;
este proceso se denomina opsonización.
B
Opsonización y fagocitosis de una célula bacteriana
C
Activación
del sistema del complemento por anticuerpos que recubren una célula
bacteriana. Los anticuerpos unidos forman un receptor para la primera
proteína del sistema del complemento, la cual eventualmente forma un
complejo proteico en la superficie de las bacterias que en algunos
casos, puede matar directamente a esta pero más generalmente favorece su
eliminación y degradación por fagocitos.
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Figura 2 Mecanismos de defensa del
hospedero en contra de una infección intracelular por Virus. Las células
son reconocidas por células T especializadas llamadas Tc o Linfocitos T
citotóxicos (CTLs), los cuales matan directamente a las células
infectadas. El mecanismo de citotoxicidad implica la activación de
nucleasas en la células infectada, las cuales rompen tanto el DNA de la
célula infectada como el viral. |
Respuestas mediadas por células
La respuesta mediada por
células T es efectiva en contra de patógenos intracelulares, los cuales
residen en uno de los dos más grandes compartimentos intracelulares:
-
Citosol - contínuo con
el núcleo vía los poros nucleares - sitios de alojamiento para todos los
virus y algunas bacterias.
-
Sistema vesicular -
Comprende el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, los endosomas,
lisosomas y otras vesículas intracelulares. Estos son sitios en donde se
alojan algunas bacterias y algunos parásitos.
Las células que alojan a los patógenos en el citosol son reconocidas y
eliminadas por los linfocitos T citotóxicos, también conocidos como células
T CD8 o células T citolíticas.
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Figura 3
Mecanismo de defensa del hospedero contra la infección
intracelular por micobacterias.
Las micobacterias infectan macrófagos y estas se alojan en las vesículas
citoplasmáticas que resisten la fusión con lisosomas y la posterior
destrucción de la bacteria por la actividad bactericida del macrófago.
Sin embargo cuando la célula Th1 apropiada reconoce un macrófago
infectado, esta libera moléculas activadoras de macrófagos que inducen
la fusión lisosomal y la activación de la actividad bactericida del
macrófago.
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Las células que
alojan a los patógenos en el sistema vesicular son reconocidas por una
subpoblación de células T cooperadoras, las células Th1 o células T
inflamatorias que liberan moléculas llamadas citocinas que capacitan a las
células infectadas para matar al patógeno intracellular.
Los patógenos son capaces
de inducir tanto la respuesta por anticuerpos (humoral) y la mediada por
células, cada una de las cuales contribuyen a liberar de patógenos al
hospedero.
Por ejemplo: las
células con virus intracelulares pueden se eliminadas por células T
citotóxicas; los virus que son liberados al espacio extracelular pueden
ser neutralizados y opsonizados por los anticuerpos.
Una respuesta celular o
humoral por si misma puede no ser suficiente para eliminar al patógeno.
Por ejemplo: El
Mycobacterium leprae, una bacteria intracelular que causa la
enfermedad conocida como lepra. Existen 2 clases principales de
pacientes:
1) En algunos, la
respuesta principal es la producción de inmunoglobulinas y el M.
leprae prolifera en los macrófagos conduciendo a la destrucción
masiva del tejido y al desarrollo de la lepra lepromatosa la cual es
usualmente fatal.
2) En otros, se
produce pequeñas cantidades de Ig, pero aquí existen pocos M. leprae
vivos intracelulares porque la respuesta celular se ha llevado a
cabo. De esta manera se puede retrasar el curso de la enfermedad y
obtener una buena recuperación.
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Poblaciones de células T
Las células T
participan en los dos tipos de respuestas inmunológicas: la humoral
(anticuerpos) y la cellular. Existen subpoblaciones de células T que tienen las
siguientes funciones:
1. Células T
citotóxicas (Tc). Estas células expresan el marcador CD8 y pueden matar
células que contienen patógenos en su citosol.
2. Células T
cooperadoras (Th). Estas células expresan moléculas CD4 y pertenecen a dos
grupos.
a.
Células Th1 inflamatorias implicadas en la eliminación de patógenos que
se ubican intracelularmente en compartimentos vesiculares.
b.
Células Th2 necesarias para la producción de anticuerpos por parte de
las células B.
Cada una de
las interacciones “célula-célula” serán discutidas con más detalle.
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Figura 4
El
receptor para antígeno de la célula B tiene dos sitios de
reconocimiento mientras que el de las células T solo uno. |
Especificidad de la respuesta inmune
La especificidad de
estas respuestas reside en el receptor de células T (TCR) el cual reconoce
péptidos derivados de patógenos que se encuentran unidos al complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) siendo estas moléculas expresadas en la superficie
de células nucleadas. Todos los TCR de una célula individual tienen
especificidad única. (RECORDAR: el receptor de la célula B que une antígenos es
una inmunoglobulina unida a la membrana, y todas las inmunoglobulinas de una
célula B tienen especificidad única.
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Diversidad
de la especificidad de los receptores
¿Cómo explicar la vasta
diversidad de receptores específicos?
Esto se refiere
frecuentemente como el repertorio.
Nota histórica: El
descubrimiento y elucidación del receptor de las células T (TCR) es
reciente. Los anticuerpos y su habilidad para unirse a una gran cantidad de
distintos antígenos se ha conocido por largo tiempo y dos de las más grandes
hipótesis que pueden ayudar a explicar como se generan anticuerpos capaces
de unirse a muchos antígenos.
a)
Hipótesis instructiva (molde).
b)
Hipótesis selectiva clonal.
La hipótesis instructiva
no toma en cuenta el como se reconoce lo propio de lo no propio. Debido a lo
anterior y por un gran número de evidencias científicas, la hipótesis
selectiva clonal ha sido ampliamente aceptada.
Selección clonal
Los cuatro principios básicos de la hipótesis de la selección clonal |
Cada linfocito posee un solo tipo de receptor de especificidad única |
La interacción entre una molécula extraña y un receptor del linfocito
capaz de unir esa molécula con alta afinidad conduce a la activación del
linfocito |
Las células efectoras diferenciadas derivadas de un linfocito activado
tendrán receptores con especificidad idéntica a los de la célula
progenitora que les dio origen |
Los linfocitos que poseen receptores específicos para moléculas propias
son eliminados en las etapas tempranas del desarrollo de las células
linfoides y por lo tanto estarán ausentes en el repertorio de los
linfocitos maduros |
Esta
hipótesis explica la especificidad de la respuesta inmune, las señales
requeridas para su activación específica, el periodo de latencia en la
respuesta inmune adaptativa (específica) y la falta de respuesta contra
antígenos propios.
Las
células T auto-reactivas son eliminadas principalmente en el timo.
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Clases de moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)
reconocidas por el Receptor de Células T (TCR).
El TCR reconoce
péptidos unidos a las moléculas del MHC expresadas en la superficie de las
células presentadoras de antígeno. Hay dos clases de moléculas MHC, las MHC
clase I y las MHC clase II.
MHC clase
I
Se expresan en la
superficie de todos los tipos de células nucleadas
Son reconocidas por el
TCR de las células T citotóxicas CD8 (células Tc)
La molécula CD8 se une
a los complejos MHC clase I -péptido
Los péptidos provienen
del citoplasma
MHC
clase II
Se
expresan en la superficie de algunos tipos de células nucleadas,
referidas como células presentadoras de antígeno (APC), las más
importantes son los macrófagos, las células B, las células dendríticas y
las células de Langerhans.
Son
reconocidas por el TCR de las células T cooperadoras CD4 (células Th)
La
molécula CD4 se une a los complejos MHC clase II -péptido
En este
caso los péptidos provienen del compartimiento vesicular
NOTA: La
fragmentación de las proteínas y la asociación de los péptidos correspondientes
con cada una de las dos clases de moléculas MHC efectuada por diferentes vías es
lo que se conoce colectivamente como procesamiento y presentación de antígeno.
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Figura 5
Los linfocitos circulantes se encuentran con el antígeno en los tejidos
linfoides periféricos |
Recirculación
linfocítica
Los
linfocitos recirculan y se encuentran con el antígeno en los tejidos
linfoides periféricos.
Ya que muy
pocos linfocitos poseen un receptor que pueda unir a un antígeno dado
(1/10,000 to 1/100,000), las oportunidades para un encuentro exitoso con el
una célula presentadora de antígeno solo se puede dar cuando los linfocitos
circulan a través de los tejidos linfoides.
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IMMUNIDAD: CONTRASTE ENTRE LO NO-ESPECÍFICO Y LO ESPECÍFICO
No-específica (natural, nativa, innata)
1.
Sistema que no requiere la exposición previa al antígeno
2. Reconoce cualquier tipo de antígeno
3. Puede
potenciarse después de la exposición al antígeno por efecto de las
citocinas.
Específica (adquirida, adaptativa)
1. Es
inducida por antígeno
2. Es potenciada por antígeno
3. Muestra
una discriminación muy fina
The hallmarks of the specific immune system are memory and specificity.
1. La especificidad del sistema inmune se debe a que “recuerda“ cada
encuentro con un microbio o antígeno extraño, de tal manera que un
encuentro posterior estimula el incremento efectivo de los mecanismos de
defensa.
2.
La respuesta
inmune amplifica los mecanismos protectores de la inmunidad no
específica,
dirige o enfoca estos mecanismos al sitio de entrada del antígeno, por
lo tanto los hace más efectivos para eliminar a los antígenos extraños.
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Figura 6 |
CELULAS DEL SISTEMA INMUNE
Todos los
tipos celulares del sistema inmune se originan en la medula ósea.
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Linfocito T Humano (SEM x12,080)
©
Dennis
Kunkel Microscopy, Inc.
Used with permission |
LinfocitoT
Humano Atacando a un Fibroblasto Tumoral/ Célula Cancerosa (SEM x4,000)
©
Dennis Kunkel
Microscopy, Inc.
Used
with permission
Frotis sanguíneo mostrando a un monocito (izquierda) y a dos
neutrófilos
© Bristol Biomedical Image Archive Used with permission
Monocito,
frotis sanguíneo teñido con giemsa
©
Dr
Peter Darben,
Queensland University of Technology clinical parasitology
collection. Used with permission
Eosinófilo, frotis sanguíneo teñido con giemsa
©
Dr
Peter Darben,
Queensland University of Technology clinical parasitology
collection. Used with permission
Frotis sanguíneo mostrando linfocitos pequeños
© Bristol Biomedical Image Archive Used with permission
Linfocito grande, frotis sanguíneo teñido con giemsa
©
Dr
Peter Darben,
Queensland University of Technology clinical parasitology
collection. Used with permission
Neutrófilo – micrografía electrónica. Note los dos globules nucleares y
los gránulos azurófilos
© Dr Louise Odor, University of South Carolina School of Medicine
Neutrófilo, frotis
sanguíneo teñido con giemsa
©
Dr
Peter Darben,
Queensland University of Technology clinical parasitology
collection. Used with permission
Linfocitos T (células pre-T) y granulocito (neutrófilo). ©
Dennis
Kunkel Microscopy, Inc.
Used with permission |
Eosinófilo en frotis sanguíneo
© Bristol Biomedical Image Archive Used with permission
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Linfocito pequeño en frotis sanguíneo teñido con giemsa
©
Dr
Peter Darben,
Queensland University of Technology clinical parasitology
collection. Used with permission |
Figura
7
Todas las células hematopoyéticas derivan de las células madre
pluripotenciales que dan origen a dos principales linajes: uno para
células linfoides y otro para células mieloides. El progenitor linfoide
común tiene la capacidad de diferenciarse en ya sea células T o células
B dependiendo del microambiente en el que se desenvuelven. En mamíferos,
las células T se desarrollan en el timo mientras que las células B en el
hígado fetal y medula ósea. Una AFC es una célula formadora de
anticuerpo, siendo la célula plasmática la AFC más diferenciada. Las
células NK también derivan del progenitor linfoide común. Las células
mieloides se diferencian en las células comprometidas representadas a la
izquierda. El nombre colectivo de granulocitos es usado para eosinófilos,
neutrófilos y basófilos |
Hay dos linajes
principales que derivan de la célula madre hematopoyética:
1. la línea
linfoide
Linfocitos T (células T)
Linfocitos B (células B)
Células asesinas naturales (células NK)
2. la línea
mieloide
Monocitos, macrófagos
células de Langerhans, células dendríticas
Megacariocitos
Granulocitos (eosinófilos, neutrófilos, basófilos)
MIGRACIÓN LINFÁTICA Y LOCALIZACIÓN
Las interacciones celulares productivas que conducen a las respuestas inmunes
específicas ocurren principalmente en los ganglios linfáticos y en el bazo.
(Los
ganglios linfáticos y el bazo son referidos como tejidos linfoides secundarios;
la medula ósea y el timo son referidos como tejidos linfoides primarios). |
Figura 8.
Los linfocitos vírgenes de los tejidos linfoides primarios tales como la
medula ósea migran hacia los tejidos linfoides secundarios, por ejemplo,
el bazo y los ganglios linfáticos. Las células presentadoras de
antígenos (APCs), que incluyen a las células dendríticas y a los
fagocitos mononucleares los cuales también derivan de las células madre
de la medula ósea. Estas APCs entran en los tejidos capturan al antigeno
y lo transportan hacia los tejidos linfoides para que sean presentados a
las células T y a las células B. los linfocitos activados ahora migran
de los tejidos linfoides y se acumulan predominantemente en los sitios
de infección y de inflamación |
La Figura 8
muestra los varios tipos de migración de leucocitos:
1. Las
células T que salen del timo y las células B que abandonan la medula
ósea (linfocitos vírgenes) migran de los tejidos linfoides primarios a
la sangre y de aquí a los tejidos linfoides secundarios, de donde salen
y regresan de nuevo. Esto se conoce como recirculación linfática.
Aproximadamente 1-2% de los linfocitos recirculan cada hora optimizando
las oportunidades para que los linfocitos específicos entren en contacto
con su antígeno en los tejidos linfoides secundarios.
2.
Los linfocitos activados por un encuentro con el antígeno se mueven del
bazo o ganglios linfáticos hacia otros tejidos. Por ejemplo, las células
T activadas expresan nuevas moléculas de superficie que permiten
entonces la unión al endotelio vascular periférico y por lo tanto salir
al espacio extravascular. Preparado y activado son términos similares.
3.
Las células presentadoras de antígeno pueden capturar al antígeno y
migrar hacia los tejidos linfoides secundarios. Las células de
Langerhans de la piel son un ejemplo clásico.
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Regreso a la sección de Inmunológica
Microbiología e Inmunología on line
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