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BACTERIOLOGÍA INMUNOLOGÍA MICOLOGÍA PARASITOLOGÍA VIROLOGÍA

EN INGLÉS

 

IMMUNOLOGÍA - CAPÍTULO  NUEVE

CÉLULAS QUE PARTICIPAN EN LAS RESPUESTAS INMUNES

Dr William Bowers

Traducido al español por: Carlos Javier López Victorio y Dr. Fernando Enríquez Rincón

VIDEOCONFERENCIA
EN INGLÉS
CENTRO DE INVESTIGACION Y DE ESTUDIOS AVANZADOS DEL  IPN
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Editado e ilustrado por  Dr Richard Hunt

 

OBJETIVOS DE ENSEÑANZA
Proporcionar una vista general de los tipos de interacciones celulares  y las moléculas que son requeridas por la inmunidad específica

Describir la inmunidad específica y las células que participan

 

 Leucocito (linfocito) en un capilar (TEM x16,210) © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Used with permission

DESCRIPCIÓN GENERAL

La inmunología es el estudio de los mecanismos que un hospedero ha desarrollado para deshacerse por si mismo de patógenos y de otras sustancias extrañas. 

Existen dos sitios en los cuales los patógenos pueden ser ubicados. 

1. Sitios extracelulares

2. Sitios intracelulares

Los anticuerpos son efectivos contra patógenos extracelulares y funcionan principalmente en tres formas: 

Neutralización 

a. Los anticuerpos pueden unirse a toxinas bacterianas.

b. Los anticuerpos se pueden unir a moléculas que los virus y las bacterias usan para adherirse a las células e introducirse para causar la infección. 

Opsonización 

Un anticuerpo facilita la eliminación por fagocitos. 

Activación del Complemento 

Los anticuerpos facilitan la eliminación por fagocitos y la lisis de ciertas bacterias.

Deberá notarse que cada clase de anticuerpo tiene distintos sitios de acción y no son igualmente efectivos en neutralización, opsonización o en la activación del complemento. 

Los anticuerpos no son particularmente efectivos contra  patógenos que residen intracelularmente.

 

Figura 1    

toxin-endo1.jpg (49970 bytes)  toxin-endo2.jpg (52540 bytes)

Unión y neutralización de una toxina bacteriana por anticuerpos,  impidiendo la interacción con el hospedero y el desarrollo de la patología. La toxina libre puede reaccionar con los receptores de la célula hospedera, no así los complejos toxina-anticuerpo.  Los anticuerpos también neutralizan completamente partículas virales y células bacterianas al unírseles a estas e inactivándolas. El complejo antígeno:anticuerpo es eventualmente retirado de la circulación y degradado por los macrófagos.  Al recubrir los anticuerpos al antígeno, lo hacen reconocible como extraño por los fagocitos (macrófagos y leucocitos polimorfonucleares), los cuales lo ingieren y lo destruyen; este proceso se denomina opsonización.

B bact1.jpg (42383 bytes)  Opsonización y fagocitosis de una célula bacteriana

C bact-comp.jpg (45918 bytes)   Activación del sistema del complemento por anticuerpos que recubren una célula bacteriana. Los anticuerpos unidos forman un receptor para la primera proteína del sistema del complemento, la cual eventualmente forma un complejo proteico en la superficie de las bacterias que en algunos casos, puede matar directamente a esta pero más generalmente favorece su eliminación y degradación por fagocitos.
viral1.jpg (40778 bytes) Figura 2 Mecanismos de defensa del hospedero en contra de una infección intracelular por Virus. Las células son reconocidas por células T especializadas llamadas Tc o Linfocitos T citotóxicos (CTLs), los cuales matan directamente a las células infectadas. El mecanismo de citotoxicidad implica la activación de nucleasas en la células infectada, las cuales rompen tanto el DNA de la célula infectada como el viral.


 

Respuestas mediadas por células 

La respuesta mediada por células T es efectiva en contra de patógenos intracelulares, los cuales residen en uno de los dos más grandes compartimentos intracelulares: 

  1. Citosol - contínuo con el núcleo vía los poros nucleares - sitios de alojamiento para todos los virus y algunas bacterias.
     
  1. Sistema vesicular - Comprende el retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, los endosomas, lisosomas y otras vesículas intracelulares. Estos son sitios en donde se alojan algunas bacterias y algunos parásitos.
Las células que alojan a los patógenos en el citosol son reconocidas y eliminadas por los linfocitos T citotóxicos, también conocidos como células T CD8 o células T citolíticas.
Figura 3
Mecanismo de defensa del hospedero contra la infección intracelular por micobacterias.
Las micobacterias infectan macrófagos y estas se alojan en las vesículas citoplasmáticas que resisten la fusión con lisosomas y la posterior destrucción de la bacteria por la actividad bactericida del macrófago. Sin embargo cuando la célula Th1 apropiada reconoce un macrófago infectado, esta libera moléculas activadoras de macrófagos que inducen la fusión lisosomal y la activación de la actividad bactericida del macrófago.

 

Las células que alojan a los patógenos en el sistema vesicular son reconocidas por una subpoblación de células T cooperadoras, las células Th1 o células T inflamatorias que liberan moléculas llamadas citocinas que capacitan a las células infectadas para matar al patógeno intracellular.

Los patógenos son capaces de inducir tanto la respuesta por anticuerpos (humoral) y la mediada por células, cada una de las cuales contribuyen a liberar de patógenos al hospedero.

Por ejemplo: las células con virus intracelulares pueden se eliminadas por células T citotóxicas; los virus que son liberados al espacio extracelular pueden ser neutralizados y opsonizados por los anticuerpos.

Una respuesta celular o humoral por si misma puede no ser suficiente para eliminar al patógeno.

Por ejemplo: El Mycobacterium leprae, una bacteria intracelular que causa la enfermedad conocida como lepra. Existen  2 clases principales de pacientes:

1) En algunos, la respuesta principal es la producción de inmunoglobulinas y el M. leprae prolifera en los macrófagos conduciendo a la destrucción masiva del tejido y al desarrollo de la lepra lepromatosa la cual es usualmente fatal. 

2) En otros, se produce pequeñas cantidades de Ig, pero aquí existen pocos M. leprae vivos intracelulares porque la respuesta celular se ha llevado a cabo. De esta manera se puede retrasar el curso de la enfermedad y obtener una buena recuperación.

 

 

 

Poblaciones de células T

Las células T participan en los dos tipos de respuestas inmunológicas: la humoral (anticuerpos) y la cellular.  Existen subpoblaciones de células T que tienen las siguientes funciones:

1. Células T citotóxicas (Tc).  Estas células expresan el marcador CD8 y pueden matar células que contienen patógenos en su citosol.

2. Células T cooperadoras (Th). Estas células expresan moléculas CD4 y pertenecen a dos grupos.

a. Células Th1 inflamatorias implicadas en la eliminación de patógenos que se ubican intracelularmente en compartimentos vesiculares.

b. Células Th2 necesarias para la producción de anticuerpos por parte de las células B.

Cada una de las interacciones “célula-célula” serán  discutidas con más detalle.

 

b-t cell.jpg (24431 bytes) Figura 4
El receptor para antígeno de la célula B tiene dos sitios de reconocimiento  mientras que el de las células T solo uno.

Especificidad de la respuesta inmune 

La especificidad de estas respuestas reside en el receptor de células T (TCR) el cual reconoce péptidos derivados de patógenos que se encuentran unidos al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) siendo estas moléculas expresadas en la superficie de células nucleadas. Todos los TCR de una célula individual tienen especificidad única. (RECORDAR: el receptor de la célula B que une antígenos es una inmunoglobulina unida a la membrana, y todas las inmunoglobulinas de una célula B tienen especificidad única.

 

 

Diversidad de la especificidad de los receptores

¿Cómo explicar la vasta diversidad de receptores específicos? 

Esto se refiere frecuentemente como el repertorio. 

Nota histórica: El descubrimiento y elucidación del receptor de las células T (TCR) es reciente. Los anticuerpos y su habilidad para unirse a una gran cantidad de distintos antígenos se ha conocido por largo tiempo y dos de las más grandes hipótesis que pueden ayudar a explicar como se generan anticuerpos capaces de unirse a muchos antígenos. 

a)       Hipótesis instructiva (molde).

b)      Hipótesis selectiva clonal. 

La hipótesis instructiva no toma en cuenta el como se reconoce lo propio de lo no propio. Debido a lo anterior y por un gran número de evidencias científicas, la hipótesis selectiva clonal ha sido ampliamente aceptada.

Selección clonal

Los cuatro principios básicos de la hipótesis de la selección clonal
Cada linfocito posee un solo tipo de receptor de especificidad única
La interacción entre una molécula extraña y un receptor del linfocito capaz de unir esa molécula con alta afinidad conduce a la activación del linfocito
Las células efectoras diferenciadas derivadas de un linfocito activado tendrán receptores con especificidad idéntica a los de la célula progenitora que les dio origen
Los linfocitos que poseen receptores específicos para moléculas propias son eliminados en las etapas tempranas del desarrollo de las células linfoides y por lo tanto estarán ausentes en el repertorio de los linfocitos maduros

Esta hipótesis explica la especificidad de la respuesta inmune, las señales requeridas para su activación específica,  el periodo de latencia en la respuesta inmune adaptativa (específica) y la falta de respuesta contra antígenos propios.

Las células T auto-reactivas son eliminadas principalmente en el timo.

 

 

Clases de moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) reconocidas por el Receptor de Células T (TCR).

El TCR reconoce péptidos unidos a las moléculas del  MHC expresadas en la superficie de las células presentadoras de antígeno. Hay dos clases de moléculas MHC, las MHC clase I y las MHC clase II.

MHC clase I

Se expresan en la superficie de todos los tipos de células nucleadas 

Son reconocidas por el TCR de las células T citotóxicas CD8 (células Tc) 

La molécula CD8 se une a los complejos MHC clase I -péptido 

Los péptidos provienen del citoplasma 

MHC clase II

Se expresan en la superficie de algunos tipos de células nucleadas, referidas como células presentadoras de antígeno (APC), las más importantes son los macrófagos, las células B, las células dendríticas y las células de Langerhans.

Son reconocidas por el TCR de las células T cooperadoras CD4 (células Th)

La molécula CD4 se une a los complejos MHC clase II -péptido

En este caso los péptidos provienen del compartimiento vesicular

NOTA: La fragmentación de las proteínas y la asociación de los péptidos correspondientes con cada una de las dos clases de moléculas MHC efectuada por diferentes vías es lo que se conoce colectivamente como procesamiento y presentación de antígeno.

 

lymph1.jpg (40022 bytes) Figura 5
Los linfocitos circulantes se encuentran con el antígeno en los tejidos linfoides periféricos

Recirculación linfocítica

Los linfocitos recirculan y se encuentran con el antígeno en los tejidos linfoides periféricos.

Ya que muy pocos linfocitos poseen un receptor que pueda unir a un antígeno dado (1/10,000 to 1/100,000), las oportunidades para un encuentro exitoso con el una célula presentadora de antígeno solo se puede dar cuando los linfocitos circulan a través de los tejidos linfoides.

 

 

 

 

IMMUNIDAD: CONTRASTE ENTRE LO NO-ESPECÍFICO Y LO ESPECÍFICO

No-específica (natural, nativa, innata)

1. Sistema que no requiere la exposición previa al antígeno
2. Reconoce cualquier tipo de antígeno
3.
Puede potenciarse después de la exposición al antígeno por efecto de las citocinas.

Específica (adquirida, adaptativa)

1. Es inducida por antígeno
2. Es potenciada por antígeno
3.
Muestra una discriminación muy fina

The hallmarks of the specific immune system are memory and specificity.

1. La especificidad del sistema inmune se debe a que “recuerda“ cada encuentro con un microbio o antígeno extraño, de tal manera que un encuentro posterior estimula el incremento efectivo de los mecanismos de defensa.

2. La respuesta inmune amplifica los mecanismos protectores de la inmunidad no específica, dirige o enfoca estos mecanismos al sitio de entrada del antígeno, por lo tanto los hace más efectivos para eliminar a los antígenos extraños.

 

 

 

Figura 6

CELULAS DEL SISTEMA INMUNE

Todos los tipos celulares del sistema inmune se originan en la medula ósea.

 

  Linfocito T Humano (SEM x12,080)  © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Used with permission t-lymph-dk2.jpg (27540 bytes)   LinfocitoT Humano Atacando a un Fibroblasto Tumoral/ Célula Cancerosa (SEM x4,000)  © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Used with permission

monocyte.jpg (472329 bytes)  Frotis sanguíneo mostrando a un monocito (izquierda) y a dos neutrófilos © Bristol Biomedical Image Archive Used with permission

monocyte-darb.jpg (52914 bytes)  Monocito, frotis sanguíneo teñido con giemsa © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Used with permission

eosinoph-darb.jpg (43719 bytes) Eosinófilo, frotis sanguíneo teñido con giemsa © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Used with permission

lympho-smear1.jpg (106241 bytes) Frotis sanguíneo mostrando linfocitos pequeños © Bristol Biomedical Image Archive Used with permission

llympho-darb.jpg (47205 bytes)  Linfocito grande, frotis sanguíneo teñido con giemsa © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Used with permission

neut-em.jpg (60269 bytes)   Neutrófilo – micrografía electrónica. Note los dos globules nucleares y los gránulos azurófilos © Dr Louise Odor, University of South Carolina School of Medicine

neutroph-darb.jpg (39757 bytes)  Neutrófilo, frotis sanguíneo teñido con giemsa © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Used with permission

Linfocitos T (células pre-T) y granulocito (neutrófilo). © Dennis Kunkel Microscopy, Inc.  Used with permission

eosinophil.jpg (519675 bytes) Eosinófilo en frotis sanguíneo © Bristol Biomedical Image Archive Used with permission
slympho-darb.jpg (40369 bytes)  Linfocito pequeño en frotis sanguíneo teñido con giemsa © Dr Peter Darben, Queensland University of Technology clinical parasitology collection. Used with permission
 Figura 7
Todas las células hematopoyéticas derivan de las células madre pluripotenciales que dan origen a dos principales linajes: uno para células linfoides y otro para células mieloides. El progenitor linfoide común tiene la capacidad de diferenciarse en ya sea células T o células B dependiendo del microambiente en el que se desenvuelven. En mamíferos, las células T se desarrollan en el timo mientras que las células B en el hígado fetal y medula ósea.  Una  AFC es una célula formadora de anticuerpo, siendo la célula plasmática la AFC más diferenciada. Las células NK también derivan del progenitor linfoide común. Las células mieloides se diferencian en las células comprometidas representadas a la izquierda. El nombre colectivo de granulocitos es usado para eosinófilos, neutrófilos y basófilos 


 

Hay dos linajes principales que derivan de la célula madre hematopoyética:

1. la línea linfoide

Linfocitos T  (células T)
Linfocitos B (células B)
Células asesinas naturales (células NK)

2. la línea mieloide

Monocitos, macrófagos
células de Langerhans, células dendríticas
Megacariocitos
Granulocitos (eosinófilos, neutrófilos, basófilos)

 

 

 

MIGRACIÓN LINFÁTICA Y LOCALIZACIÓN

Las interacciones celulares productivas que conducen a las respuestas inmunes específicas ocurren principalmente en los ganglios linfáticos y en el bazo. (Los ganglios linfáticos y el bazo son referidos como tejidos linfoides secundarios; la medula ósea y el timo son referidos como tejidos linfoides primarios).
migrat.jpg (48632 bytes) Figura 8. Los linfocitos vírgenes de los tejidos linfoides primarios tales como la medula ósea migran hacia los tejidos linfoides secundarios, por ejemplo, el bazo y los ganglios linfáticos. Las células presentadoras de antígenos (APCs), que  incluyen a las células dendríticas y a los fagocitos mononucleares los cuales también derivan de las células madre de la medula ósea. Estas APCs entran en los tejidos capturan al antigeno y lo transportan hacia los tejidos linfoides para que sean presentados a las células T y a las células B. los linfocitos activados ahora migran de los tejidos linfoides y se acumulan predominantemente en los sitios de infección y de inflamación

La Figura 8 muestra los varios tipos de migración de leucocitos:

1. Las células T que salen del timo y las células B que abandonan la medula ósea (linfocitos vírgenes) migran de los tejidos linfoides primarios a la sangre y de aquí a los tejidos linfoides secundarios, de donde salen y regresan de nuevo. Esto se conoce como recirculación linfática. Aproximadamente 1-2% de los linfocitos recirculan cada hora optimizando las oportunidades para que los linfocitos específicos entren en contacto con su antígeno en los tejidos linfoides secundarios.

2. Los linfocitos activados por un encuentro  con el antígeno se mueven del bazo o ganglios linfáticos hacia otros tejidos. Por ejemplo, las células T activadas expresan nuevas moléculas de superficie que permiten entonces la unión al endotelio vascular periférico y por lo tanto salir al espacio extravascular. Preparado y activado son términos similares.

3. Las células presentadoras de antígeno pueden capturar al antígeno y migrar hacia los tejidos linfoides secundarios. Las células de Langerhans de la piel son un ejemplo clásico.

 

 

Regreso a la sección de Inmunológica Microbiología e Inmunología on line